La comunicación entre neuronas es un proceso fundamental para el funcionamiento de nuestro sistema nervioso, permitiendo desde el simple movimiento muscular hasta los pensamientos más complejos. Durante mucho tiempo, los científicos se preguntaron cómo se liberaban las sustancias químicas, o neurotransmisores, de una neurona a otra a través de la sinapsis. El trabajo pionero de Bernard Katz y sus colaboradores en la unión neuromuscular esquelética fue crucial para desentrañar este misterio, sentando las bases de lo que hoy conocemos como la Hipótesis Cuantal de la Transmisión Sináptica.
- El Papel Fundamental del Calcio
- La Naturaleza Cuantal de la Liberación: Descubrimiento de los MEPPs
- Las Vesículas Sinápticas: Los Envases de los Cuantos
- Evidencia Experimental de la Liberación Cuantal
- Resumen de la Hipótesis Cuantal de Katz
- Comparativa: MEPP vs EPP
- Preguntas Frecuentes sobre la Hipótesis Cuantal de Katz
El Papel Fundamental del Calcio
Uno de los primeros y más importantes descubrimientos de Katz y su equipo fue el papel indispensable del ión calcio (Ca2+) en la liberación de neurotransmisores. Realizaron experimentos ingeniosos utilizando la sinapsis neuromuscular. Colocaban electrodos cerca del terminal presináptico para inducir un potencial de acción. Sin embargo, al perfundir la preparación con una solución libre de calcio, la estimulación del nervio motor no producía ningún potencial postsináptico excitatorio (EPSP), la respuesta eléctrica en la célula muscular.
Para controlar la entrega de calcio con precisión, utilizaron otro microelectrodo lleno de calcio. Al aplicar una pequeña corriente positiva, podían expulsar minúsculas cantidades de Ca2+ cerca del terminal sináptico justo antes de estimular el axón presináptico. ¿El resultado? Se registraba un EPSP normal. Si la eyección de calcio ocurría después de la estimulación, no había EPSP. Este experimento demostró de manera concluyente que el calcio debe estar presente en el terminal presináptico antes o durante el potencial de acción para que ocurra la liberación del neurotransmisor.
Basándose en estos hallazgos, Katz y sus colegas propusieron la hipótesis del calcio para la transmisión sináptica química. Esta hipótesis tiene dos partes principales: Primero, la despolarización del terminal presináptico (causada por el potencial de acción) aumenta la permeabilidad al Ca2+. Esto se debe a la existencia de canales de Ca2+ dependientes de voltaje, muy similares a los canales de sodio y potasio. Estos canales normalmente están cerrados, pero se abren con la despolarización, permitiendo una entrada de calcio. Segundo, esta entrada de Ca2+ (influjo) aumenta su concentración dentro del terminal presináptico. Este incremento de Ca2+ intracelular interactúa con proteínas asociadas a las vesículas sinápticas, desencadenando la liberación de la sustancia transmisora química.
La Naturaleza Cuantal de la Liberación: Descubrimiento de los MEPPs
La siguiente pregunta clave era cómo este aumento de calcio intracelular causaba la liberación del transmisor. La respuesta llegó de una observación aparentemente no relacionada. Utilizando una amplificación muy alta en el sistema de registro eléctrico, Katz notó pequeñas deflexiones que ocurrían de forma espontánea y aleatoria, aproximadamente una vez cada 50 milisegundos, incluso en ausencia de cualquier estímulo.
Estas pequeñas deflexiones, que llamó potenciales de placa terminal en miniatura (MEPPs por sus siglas en inglés, Miniature Endplate Potentials), tenían propiedades muy interesantes:
- Ocurrían sin estimulación.
- Eran pequeños, con una amplitud promedio de aproximadamente 0.5 mV, y su distribución se ajustaba a una función gaussiana, sugiriendo un proceso subyacente común.
- Solo se registraban cerca de la unión sináptica.
- Eran bloqueados por el curare, una sustancia que bloquea los receptores de acetilcolina (ACh).
- Eran potenciados por la neostigmina, que inhibe la enzima que degrada la ACh.
- Su frecuencia era sensible a los niveles basales de Ca2+ intracelular.
Estas propiedades llevaron a Katz a sugerir que los MEPPs se debían a la liberación espontánea y aleatoria de pequeñas cantidades de ACh. Postuló que, dado que hay un nivel basal de calcio en el terminal presináptico, pequeñas cantidades de neurotransmisor podrían filtrarse ocasionalmente. Cada uno de estos eventos espontáneos representaba la liberación de una "unidad" discreta de transmisor.
Katz propuso que el potencial de placa terminal (EPP) normal, mucho mayor (aproximadamente 50 mV), no era un flujo continuo de neurotransmisor, sino la suma de muchos de estos eventos unitarios ocurriendo simultáneamente. Si un MEPP de 0.5 mV era causado por una unidad de transmisor, entonces un EPP de 50 mV podría ser el resultado de la liberación de unas 100 de estas unidades al mismo tiempo (0.5 mV * 100 = 50 mV).
Las Vesículas Sinápticas: Los Envases de los Cuantos
La idea de que el neurotransmisor se libera en paquetes discretos llevó a la identificación de las estructuras físicas que contienen estos "cuantos". Se descubrió que el neurotransmisor se almacena en pequeñas sacos membranosos dentro del terminal presináptico, llamados vesículas sinápticas. Cada vesícula contiene una gran cantidad de moléculas de neurotransmisor (aproximadamente 10,000 moléculas de ACh en el caso de la unión neuromuscular). La liberación del contenido de una vesícula corresponde a un cuanto, generando un MEPP en la célula postsináptica.
El proceso mediante el cual una vesícula se fusiona con la membrana presináptica y libera su contenido a la hendidura sináptica se llama exocitosis. Las vesículas listas para ser liberadas se encuentran en una región cercana a la membrana presináptica, denominada pool fácilmente liberable. Otras vesículas se encuentran en un pool de almacenamiento o reserva. La movilización es el proceso por el cual las vesículas se trasladan del pool de reserva al pool fácilmente liberable. Después de la exocitosis, la membrana vesicular se recicla para formar nuevas vesículas.
Evidencia Experimental de la Liberación Cuantal
Para confirmar que la liberación evocada del neurotransmisor ocurría en unidades discretas (cuantos), Katz realizó experimentos cruciales reduciendo la concentración de calcio extracelular. Al disminuir el calcio externo, se reduce la cantidad de Ca2+ que puede entrar al terminal presináptico a través de los canales dependientes de voltaje durante un potencial de acción.
En estas condiciones de bajo calcio, la estimulación del axón motor no siempre producía un EPP de amplitud constante y grande. En cambio, se observaban respuestas postsinápticas evocadas que eran pequeñas y altamente variables. A veces no había respuesta alguna (fallos de transmisión), otras veces se registraba un potencial de aproximadamente 0.4-0.5 mV, otras veces uno de aproximadamente 0.8-1.0 mV, y a veces uno de alrededor de 1.2-1.6 mV, y así sucesivamente.
Katz analizó la distribución de las amplitudes de estos EPPs evocados de bajo voltaje. Notó que la amplitud más pequeña de un EPP evocado era la misma que la amplitud promedio de los MEPPs espontáneos (aproximadamente 0.5 mV). Llamó a esta amplitud la "unidad" cuantal. Las otras amplitudes observadas en los EPPs evocados eran múltiplos enteros de esta unidad (por ejemplo, 2 * 0.5 mV = 1.0 mV, 3 * 0.5 mV = 1.5 mV, etc.).
La distribución de las amplitudes de los EPPs evocados en bajo calcio mostraba picos discretos en múltiplos enteros de la amplitud del MEPP. Esto demostró que la liberación de neurotransmisor no es un proceso continuo, sino que ocurre en paquetes discretos o cuantos. La variabilidad en la amplitud del EPP en bajo calcio se debía a la liberación de un número variable de vesículas (cero, una, dos, tres, etc.) en cada estímulo, dependiendo de la cantidad de calcio que lograba entrar.
En condiciones normales de calcio, hay suficiente influjo de Ca2+ durante un potencial de acción para desencadenar la liberación de un gran número de vesículas (aproximadamente 100 en la unión neuromuscular), lo que resulta en un EPP grande que alcanza el umbral para generar un potencial de acción en la célula muscular.
Resumen de la Hipótesis Cuantal de Katz
La Hipótesis Cuantal de Katz postula que:
- La liberación de neurotransmisores en la sinapsis química es un proceso discreto, que ocurre en paquetes o cuantos.
- Cada cuanto corresponde a la liberación del contenido de una única vesícula sináptica.
- El potencial postsináptico espontáneo en miniatura (MEPP) representa la respuesta a la liberación espontánea de un solo cuanto (una vesícula).
- El potencial postsináptico evocado por un potencial de acción presináptico (EPP) es la suma de las respuestas a la liberación simultánea de múltiples cuantos (múltiples vesículas).
- La entrada de calcio (Ca2+) en el terminal presináptico, desencadenada por el potencial de acción, es el evento clave que acopla la excitación eléctrica con la liberación de los cuantos de neurotransmisor.
Comparativa: MEPP vs EPP
Podemos contrastar las características de los MEPPs y los EPPs para entender mejor la hipótesis:
| Característica | MEPP (Potencial de Placa Terminal en Miniatura) | EPP (Potencial de Placa Terminal) |
|---|---|---|
| Origen | Liberación espontánea de 1 cuanto (1 vesícula) | Liberación evocada de múltiples cuantos (muchas vesículas) por un potencial de acción presináptico |
| Estimulación | Ocurre espontáneamente, sin estímulo presináptico | Requiere un potencial de acción presináptico |
| Amplitud Típica | Pequeña (~0.5 mV) | Grande (~50 mV en condiciones normales) |
| Variabilidad de Amplitud | Poco variable (distribución gaussiana estrecha) | Variable en bajo calcio (múltiplos enteros de la unidad cuantal), poco variable en calcio normal (suma de muchos cuantos) |
| Sensibilidad a [Ca2+] extracelular | Frecuencia ligeramente sensible a [Ca2+] basal, amplitud independiente de [Ca2+] evocada | Amplitud altamente dependiente de [Ca2+] extracelular (y, por tanto, del influjo de Ca2+ evocado) |
| Bloqueo por Curare | Amplitud reducida | Amplitud reducida |
Preguntas Frecuentes sobre la Hipótesis Cuantal de Katz
A continuación, respondemos algunas preguntas comunes relacionadas con los descubrimientos de Katz y la transmisión sináptica:
¿Cuántos canales de acetilcolina se abren aproximadamente en una célula muscular por un único potencial de acción en el nervio motor?
Basándonos en la información proporcionada, un MEPP (0.5 mV) es causado por la apertura de aproximadamente 1,000 canales sensibles a ACh. Un EPP normal (50 mV) es unas 100 veces más grande que un MEPP. Por lo tanto, un EPP normal implicaría la apertura de aproximadamente 100 veces 1,000 canales, lo que equivale a 100,000 canales sensibles a ACh.
¿Cómo afectaría un tratamiento con curare a una preparación nervio-músculo aislada?
El curare es un antagonista competitivo de la acetilcolina. Esto significa que compite con la ACh por unirse a los receptores en la célula muscular. No afectaría la liberación de neurotransmisor desde el terminal presináptico ni la frecuencia de los MEPPs (que depende del calcio basal). Sin embargo, al bloquear algunos receptores postsinápticos, reduciría la amplitud tanto de los MEPPs espontáneos como de los EPPs evocados, ya que menos canales se abrirían en respuesta a la misma cantidad de ACh liberada.
¿Qué ocurriría si se expone una preparación nervio-músculo a una baja concentración de Ca2+ extracelular?
Una baja concentración de calcio extracelular reduciría el influjo de Ca2+ al terminal presináptico durante un potencial de acción. Esto, a su vez, disminuiría la cantidad de neurotransmisor liberado (menos vesículas fusionarían). Por lo tanto, se observarían: una disminución en el influjo de Ca2+ evocado, una disminución en la liberación de transmisor desencadenada por el potencial de acción, y una disminución en la amplitud del EPP evocado. La amplitud de los MEPPs espontáneos no se vería afectada, ya que depende de la cantidad de transmisor por vesícula, no del influjo de calcio evocado por el potencial de acción.
En resumen, el trabajo seminal de Bernard Katz y sus colaboradores no solo reveló el papel crítico del calcio en la transmisión sináptica, sino que también estableció el concepto revolucionario de que los neurotransmisores se liberan en paquetes discretos, o cuantos, contenidos dentro de vesículas sinápticas. Esta Hipótesis Cuantal, respaldada por elegantes experimentos que observaron los MEPPs y las respuestas evocadas en condiciones de bajo calcio, transformó nuestra comprensión de cómo las neuronas se comunican, siendo la exocitosis el mecanismo subyacente a la liberación de estos cuantos.
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