Los 7 Grandes Retos de la Neurociencia

La neurociencia del siglo XXI ha crecido exponencialmente, convirtiéndose en una empresa científica de gran escala. El número de publicaciones con la palabra "cerebro" en el título se ha disparado, y la inversión pública anual supera los 7 mil millones de dólares a nivel mundial, principalmente desde EE.UU. y la UE. Sin embargo, a pesar de esta vasta inversión y el crecimiento del conocimiento, los avances en investigación básica aún no se han traducido en beneficios tangibles para la sociedad, como nuevos tratamientos farmacológicos o una comprensión profunda de cómo el cerebro genera la cognición y el comportamiento.

Nos encontramos en una encrucijada. La ciencia a pequeña escala, aunque vital, parece haber fallado en capitalizar nuestro conocimiento en expansión para resolver problemas fundamentales. El aumento de las enfermedades cerebrales, cuyo coste podría alcanzar pronto el 10% del PIB mundial, sigue sin freno, y la neurociencia aún no ha contribuido significativamente a la tecnología computacional de una manera que imite la eficiencia y capacidad de aprendizaje del cerebro humano. La necesidad humana de comprenderse a sí misma, junto con la urgencia de curar enfermedades y desarrollar nuevas tecnologías, está impulsando una transformación hacia la "macrociencia" y los "macrodatos" en neurociencia, con iniciativas pioneras a nivel mundial. Sin embargo, para que estas iniciativas cumplan su promesa, hay desafíos fundamentales que deben superarse.

La Necesidad de la Macrociencia

Cumplir la promesa de la neurociencia no es solo una cuestión de metodología o tecnología de investigación; implica un cambio profundo en la estructura y las prácticas de nuestra disciplina. Históricamente, la neurociencia se ha caracterizado por laboratorios relativamente pequeños, con acceso limitado a recursos de ingeniería y una fragmentación en subdisciplinas con vocabularios y métodos propios. A diferencia de otras disciplinas como la física o la genómica, donde las iniciativas de gran escala involucran equipos multidisciplinarios masivos, colaboración estrecha entre científicos e ingenieros, y un amplio intercambio de datos y herramientas, la neurociencia aún lucha por adoptar estas prácticas.

El primer gran desafío es transformar la forma en que se hace neurociencia: pasar de colaboraciones a pequeña escala a grandes equipos que reúnan la enorme gama de competencias y los recursos técnicos y financieros necesarios para abordar los "grandes problemas". Hemos esperado demasiado por un nuevo Einstein que unifique nuestro campo; debemos unificarlo nosotros mismos. El camino es dejar a un lado los egos y comenzar a trabajar juntos de manera seria. Este cambio hacia la macrociencia es indispensable para abordar la complejidad inmensa del cerebro.

Construyendo Escaleras de Datos

La organización actual de la neurociencia tiene implicaciones prácticas significativas. Los grupos que trabajan en diferentes niveles de organización cerebral a menudo lo hacen en distintas áreas del cerebro, en diferentes especies animales y en diversas etapas de desarrollo. Los genetistas usan ratones, los estudios de microcircuitos neuronales se centran en ratas, gran parte de nuestro conocimiento de la corteza visual proviene de gatos, y la investigación sobre funciones cognitivas superiores utiliza monos o voluntarios humanos. Aunque existen razones técnicas y científicas válidas para esta diversidad, la falta de una estrategia unificada tiene dos consecuencias negativas importantes.

La primera es que todavía no existe una sola área del cerebro, en ninguna especie, para la cual tengamos datos que abarquen todos sus diferentes niveles de organización, desde las moléculas hasta las áreas cerebrales completas. Esto significa que no tenemos una forma clara de identificar o manipular experimentalmente los mecanismos biológicos que vinculan los niveles inferiores y superiores. La segunda consecuencia es que carecemos de los datos necesarios para correlacionar las observaciones en una especie con las de otra. Específicamente, nos falta el conocimiento sistemático para extrapolar de manera fiable los resultados de experimentos con animales a los humanos, donde muchos tipos de experimentos son técnicamente o éticamente imposibles.

El segundo desafío importante es crear "escaleras de datos": conjuntos de datos interconectados que proporcionen una imagen cada vez más completa de una única área del cerebro en sus diferentes niveles de organización (moléculas, células, microcircuitos, áreas cerebrales, etc.) con "peldaños" que enlacen las descripciones para áreas homólogas en humanos y otras especies experimentales. Crear estas escaleras de datos es un ejemplo de lo que podemos lograr si transformamos la organización y las prácticas de la neurociencia según lo descrito en el primer desafío.

Neurociencia Predictiva

La "macro neurociencia" se enfrenta a desafíos aún más difíciles que los abordados por proyectos de "macrociencia" anteriores, como el Proyecto Genoma Humano. El objetivo del Genoma Humano era medir aproximadamente 3 mil millones de pares de bases, un desafío enorme pero manejable. El problema al que se enfrenta la neurociencia es mucho mayor y más difícil de definir. Para caracterizar completamente el cerebro humano, necesitaríamos medir más de 80 mil millones de neuronas y más de 80 billones de sinapsis, cada una con su estructura y comportamiento electrofisiológico característicos, sin mencionar sus estructuras subcelulares y las innumerables interacciones moleculares.

Medir cada neurona y cada sinapsis individualmente es una tarea imposible. Una alternativa es caracterizar las vías entre tipos específicos de neuronas, pero incluso así el problema sigue siendo extremadamente difícil. Nuestros propios estudios de la columna cortical muestran que una sola columna contiene más de mil de estas vías, y después de décadas de investigación, solo tenemos caracterizaciones detalladas de veinte, a un costo de aproximadamente un millón de dólares por vía. Dados estos números, es evidente que nunca podremos medir experimentalmente cada una de estas vías. La alternativa es predecir el valor de parámetros clave a partir de datos más fácilmente disponibles.

Por ejemplo, se han desarrollado técnicas que permiten predecir características de vías sinápticas a partir de la composición de un área cerebral o de reconstrucciones 3D de la morfología neuronal. Se pueden aplicar estrategias predictivas a muchos niveles de organización cerebral, como algoritmos para sintetizar morfologías dendríticas, generar motivos de conectividad de red, predecir la fuerza sináptica, o predecir la distribución de canales iónicos. La neurociencia predictiva es el tercer desafío: desarrollar aún más estas estrategias para obtener los datos necesarios para modelar y simular el cerebro, reduciendo drásticamente la dependencia de experimentos costosos y a gran escala.

Simulando el Cerebro

¿Cómo computa el cerebro? ¿Cuáles son los principios computacionales que le permiten modelar, predecir, percibir e interactuar con el mundo exterior? ¿Cómo implementa el cerebro estos principios? Para responder a estas preguntas fundamentales, necesitamos escaleras de datos, pero los datos y las correlaciones entre conjuntos de datos no son suficientes. Lo que necesitamos identificar son mecanismos causales. La forma clásica de establecer la causalidad es a través de la manipulación experimental de cerebros vivos o muestras de tejido, combinada con mediciones simultáneas de la respuesta.

Sin embargo, los experimentos en humanos y animales son técnicamente difíciles, costosos y a menudo no pueden responder a las preguntas que necesitamos hacer. Por razones éticas y técnicas, la mayoría de las técnicas invasivas son imposibles de usar en humanos, y los métodos de imagen no invasivos carecen de la resolución espacial y temporal necesaria para investigar circuitos neuronales detallados. En animales, hay limitaciones técnicas sobre cuántos experimentos podemos realizar y cuánta información podemos extraer. La neurociencia se encuentra en una posición similar a la cosmología o la climatología, ciencias en las que las oportunidades de experimentación son estrictamente limitadas.

En estas disciplinas, los investigadores investigan mecanismos causales no manipulando un sistema físico, sino construyendo modelos computacionales del sistema y manipulando los modelos en experimentos "in silico" (en silicio, es decir, en ordenador). Una vez que un modelo valida que replica efectivamente una clase particular de observación experimental, se convierte en una nueva herramienta experimental. La simulación cerebral ofrece enormes ventajas para la neurociencia. No hay limitaciones en lo que podemos registrar o manipular, lo que permite estudios sistemáticos impensables en el laboratorio. Además, los experimentos de simulación son perfectamente replicables y no se ven afectados por la variabilidad biológica. La simulación hace posible, por primera vez, construir puentes entre diferentes niveles de organización cerebral.

Modelos a nivel celular de columnas corticales, por ejemplo, pueden vincularse con patrones de actividad a gran escala observados en estudios de imagen. Sin embargo, realizar simulaciones detalladas del cerebro humano requiere una innovación tecnológica importante en la computación de alto rendimiento. Se necesitan nuevos hardware y software para manejar volúmenes masivos de memoria, nuevas técnicas numéricas para resolver enormes números de ecuaciones diferenciales, y técnicas de simulación multiescala. También se necesita simular aspectos no incluidos aún en muchos modelos, como la plasticidad, la neuromodulación, las células gliales y la vasculatura. Además, se requieren instrumentos virtuales y la capacidad de "cerrar el bucle", simulando cómo un cerebro modelo controla un cuerpo que interactúa con el mundo físico. Por lo tanto, el cuarto desafío va más allá de la neurociencia; requiere desarrollar la infraestructura computacional necesaria para hacer posible la simulación a gran escala.

Clasificación y Simulación de Enfermedades Cerebrales

Según informes recientes, casi un tercio de los ciudadanos de la UE se verán afectados por enfermedades psiquiátricas o neurológicas al menos una vez en su vida, con un coste estimado de casi 800 mil millones de euros anuales para la economía europea. Mientras tanto, el coste de desarrollar nuevos fármacos para el sistema nervioso central (SNC) aumenta exponencialmente, en gran parte debido a las altas tasas de fracaso en los ensayos clínicos de fase III. Como resultado, las compañías farmacéuticas están reduciendo la investigación en neurociencia, y la tasa de descubrimiento de fármacos está disminuyendo. Muchos de los fármacos que usamos datan de décadas atrás y casi ninguno es curativo.

Las enfermedades cerebrales comienzan con un cambio inicial en el cerebro, seguido de una cascada de efectos. La razón fundamental por la que es tan difícil diagnosticar y tratar estas enfermedades es nuestra falta de comprensión adecuada de estas cascadas. La mayoría de las enfermedades cerebrales se diagnostican basándose en síntomas cognitivos y conductuales agrupados en síndromes, no en marcadores biológicos objetivos. Esto conlleva un riesgo significativo de diagnóstico erróneo y a menudo un diagnóstico tardío, cuando ya se ha producido un daño irreversible. Las compañías farmacéuticas se ven obligadas a invertir en candidatos a fármacos sin comprender completamente su mecanismo de acción o efectos secundarios a todos los niveles de organización biológica.

La falta de métodos de diagnóstico precisos y biomarcadores fiables dificulta la selección de objetivos farmacológicos, la elección de pacientes para ensayos y la medición de resultados. Esto lleva a ensayos clínicos largos, con muchos participantes y altas tasas de fracaso. El quinto desafío para la neurociencia es ayudar a resolver este estancamiento. Para ello, necesitamos caracterizar cómo las enfermedades cerebrales modifican la estructura y función del cerebro en sus diferentes niveles. El primer paso es recopilar grandes conjuntos de datos (genéticos, clínicos, de imagen) de pacientes con una amplia gama de patologías. Estos datos existen, pero se necesitan soluciones técnicas, legales y organizativas para federarlos y hacerlos accesibles, respetando la privacidad.

El segundo paso es analizar y agrupar estos datos para identificar patrones comunes y desarrollar clasificaciones objetivas basadas en firmas biológicas únicas. Esto permitirá diagnósticos más precisos y medicina personalizada. A largo plazo, será posible modificar modelos del cerebro sano para reproducir las firmas biológicas de las enfermedades, permitiendo experimentos "in silico" para explorar estrategias de intervención. La neurociencia tiene el potencial de acelerar el descubrimiento de fármacos, reducir las tasas de fracaso en ensayos y disminuir el coste del desarrollo de fármacos para el SNC; es un imperativo moral que realice este potencial.

Del Cerebro a la Tecnología Neuromórfica

El cerebro humano es la máquina de procesamiento de información más sofisticada del mundo, operando con principios computacionales que parecen ser completamente diferentes a los de la tecnología computacional convencional. Estos principios, que aún debemos comprender adecuadamente, le permiten resolver problemas computacionales difíciles o intratables con la tecnología actual, todo mientras consume solo unos 30W de potencia. Le permiten aprender nuevas habilidades sin programación explícita y operar de manera fiable incluso cuando muchos de sus componentes fallan. Estas son características altamente deseables para las futuras generaciones de tecnologías computacionales.

En los próximos años, la neurociencia aprenderá cada vez más sobre la capacidad única del cerebro para modelar y predecir el mundo exterior, sobre los principios computacionales básicos subyacentes a esta capacidad y sobre los mecanismos biológicos que implementan estos principios. La investigación experimental combinada con el modelado y la simulación nos ayudará a distinguir los aspectos de la neurobiología que son esenciales para las capacidades computacionales y cognitivas del cerebro de los detalles que no son directamente relevantes para su función.

El sexto desafío para la neurociencia es traducir este conocimiento fundamental en tecnologías inspiradas en el cerebro, o tecnología neuromórfica, directamente inspiradas por la arquitectura del cerebro. Esto plantea muchos problemas de ingeniería (hardware, software) y cuestiones con un vínculo directo con la neurociencia. Dada la limitación de nuestra tecnología de hardware, necesitaremos técnicas que permitan simplificar nuestros modelos cerebrales, conservando la funcionalidad que deseamos replicar en tecnología. Esto requerirá una profunda comprensión teórica de cómo el cerebro implementa sus principios computacionales. El conocimiento de las arquitecturas cognitivas subyacentes a capacidades como la percepción visual puede ayudar a diseñar sistemas computacionales con funcionalidades ausentes en los sistemas actuales. El premio en juego es una categoría completamente nueva de tecnología informática, con beneficios potencialmente enormes para la industria y la sociedad.

Abordando la Preocupación Social

La neurociencia tiene el potencial de ofrecer enormes beneficios para la sociedad, pero debemos ser conscientes de la preocupación social generalizada sobre nuestro trabajo. La investigación cerebral a menudo toca fibras sensibles relacionadas con la identidad, la conciencia y el control. Existe el miedo a la manipulación, a la pérdida de privacidad o a la creación de tecnologías que puedan ser mal utilizadas. Es crucial reconocer los miedos que existen, disiparlos mediante una comunicación transparente y construir activamente el apoyo público a la investigación en neurociencia.

Necesitamos establecer metas para nosotros mismos que el público pueda reconocer y compartir, como la cura de enfermedades devastadoras, la mejora de la calidad de vida o el desarrollo de tecnologías beneficiosas. Y luego tenemos que cumplir nuestras promesas. Solo de esta manera recibiremos el apoyo y la financiación que necesitamos para abordar los desafíos restantes. El séptimo y último desafío es, por tanto, un desafío de comunicación y compromiso social. La preocupación social debe ser abordada de manera proactiva para asegurar que la neurociencia pueda avanzar con el respaldo de la sociedad a la que busca servir.

Comparación de Escala: Genoma vs. Cerebro

Este contraste subraya por qué la neurociencia necesita estrategias radicalmente diferentes a las de la genómica, como la neurociencia predictiva y la simulación cerebral, para abordar su inmensa complejidad.

Preguntas Frecuentes sobre los Retos de la Neurociencia

¿Por qué, a pesar de la gran inversión, la neurociencia no ha generado más tratamientos?

El artículo sugiere que, a pesar del crecimiento del conocimiento, la investigación no se ha organizado de manera eficiente para abordar problemas complejos a gran escala. Faltan herramientas para integrar datos, predecir resultados, simular sistemas complejos y comprender las enfermedades a todos los niveles, lo que dificulta el desarrollo de diagnósticos y tratamientos efectivos.

¿Qué significa que la neurociencia debe ser "macrociencia"?

Implica un cambio fundamental de modelos de investigación basados en laboratorios pequeños y fragmentados a grandes equipos multidisciplinarios que colaboran estrechamente, comparten recursos y datos a una escala sin precedentes, similar a proyectos exitosos en otras áreas científicas como la física de partículas o la genómica.

¿Qué son las "escaleras de datos"?

Son una metáfora para describir la necesidad de crear conjuntos de datos interconectados que abarquen todos los niveles de organización cerebral (desde lo molecular hasta sistemas completos) dentro de una misma área cerebral, y que además permitan vincular esta información entre diferentes especies (humanos y animales de laboratorio) para facilitar la extrapolación de hallazgos.

¿Cómo puede la simulación cerebral ayudar a entender el cerebro?

La simulación permite crear modelos computacionales detallados del cerebro o partes de él para realizar experimentos "in silico" que son técnicamente difíciles, costosos o éticamente imposibles en cerebros vivos. Esto facilita la exploración sistemática de mecanismos causales, la prueba de hipótesis y la integración de datos de diferentes niveles.

¿Cómo abordan estos desafíos las enfermedades cerebrales?

El objetivo es transformar la clasificación y el diagnóstico de enfermedades cerebrales basándose en marcadores biológicos objetivos identificados a partir de grandes conjuntos de datos de pacientes. La simulación de cerebros enfermos permitirá comprender las cascadas de la enfermedad y probar virtualmente el impacto de posibles tratamientos, acelerando el descubrimiento de fármacos.

¿Qué es la tecnología neuromórfica?

Es un campo que busca crear nuevas arquitecturas y hardware computacionales inspirados en los principios de funcionamiento del cerebro, con el objetivo de lograr una eficiencia, capacidad de aprendizaje y tolerancia a fallos superiores a la computación tradicional. Esto implica traducir el conocimiento neurocientífico fundamental en innovaciones tecnológicas.

¿Por qué es importante abordar la preocupación social?

Existe inquietud pública sobre el potencial impacto de la neurociencia. Abordar estas preocupaciones de manera transparente y comunicar los beneficios potenciales de la investigación es esencial para construir confianza, obtener apoyo social y asegurar la financiación necesaria para que la neurociencia pueda abordar sus grandes desafíos y cumplir su potencial para la sociedad.

En conclusión, a pesar de su rápido crecimiento y la considerable inversión, la neurociencia se enfrenta a siete desafíos fundamentales interconectados. Superar la fragmentación y adoptar un enfoque de macrociencia, construir escaleras de datos integradas, desarrollar neurociencia predictiva avanzada, dominar la simulación cerebral a gran escala, revolucionar la clasificación y tratamiento de enfermedades cerebrales, traducir el conocimiento en tecnología neuromórfica innovadora y abordar proactivamente la preocupación social son pasos esenciales. Solo superando estos obstáculos podrá la neurociencia cumplir su inmenso potencial para transformar nuestra comprensión de nosotros mismos, curar dolencias devastadoras y dar forma al futuro de la tecnología.

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