ICSS: Neurociencia de la Recompensa

El estudio de cómo el cerebro procesa la recompensa es fundamental para comprender comportamientos complejos, desde la motivación y el aprendizaje hasta la adicción. Una técnica pionera y poderosa en este campo es la autoestimulación intracraneal (ICSS, por sus siglas en inglés). Esta metodología permite a los investigadores explorar directamente las vías neuronales implicadas en los efectos placenteros y reforzantes, ofreciendo una ventana única hacia los mecanismos cerebrales que subyacen al disfrute y al potencial de abuso de diversas sustancias.

La ICSS se basa en la observación de que los animales, al tener la oportunidad, trabajarán (generalmente presionando una palanca) para recibir una breve estimulación eléctrica directamente en ciertas áreas de su cerebro. Este comportamiento operante, mantenido por la estimulación cerebral, indica que dicha estimulación actúa como un reforzador positivo, similar a recompensas naturales como la comida o el agua. Inicialmente, los estudios con ICSS utilizaron fármacos para investigar qué partes del cerebro eran responsables de esta autoestimulación. Sin embargo, rápidamente se hizo evidente la utilidad recíproca de la técnica: la ICSS podía usarse para estudiar los efectos relacionados con el abuso de los propios fármacos.

Diseño Experimental en la ICSS

El equipo y los diseños experimentales para la ICSS han evolucionado significativamente desde sus inicios. Si bien los detalles técnicos pueden ser complejos, algunos aspectos clave del diseño experimental son comunes en las aplicaciones contemporáneas para examinar el potencial de abuso de drogas. Estos incluyen la selección precisa del sitio de implantación del electrodo, la manipulación de los parámetros de la estimulación eléctrica y el tipo de electrodo utilizado.

Ubicación del Electrodo: Un Punto Crucial

Aunque la estimulación en múltiples sitios cerebrales puede mantener la ICSS, la mayoría de los estudios sobre los efectos de las drogas relacionadas con el abuso utilizan electrodos implantados en el haz prosencefálico medial (MFB) o el área tegmental ventral (VTA). Existen dos razones principales para esta elección:

Primero, los estudios iniciales informaron que la estimulación del MFB/VTA mantenía las tasas más altas de ICSS, lo que hace que estos sitios sean adecuados para mantener tasas de comportamiento elevadas y fiables.

Segundo, se sabe que la estimulación del MFB/VTA activa entradas excitatorias a las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, las cuales desempeñan un papel crítico en los efectos reforzantes de la mayoría de las drogas de abuso. Esta vía dopaminérgica, que se proyecta desde el VTA al núcleo accumbens y otras áreas límbicas, es central en el

sistema de recompensa

del cerebro.

Sin embargo, es importante señalar que los efectos de las drogas en la ICSS pueden variar en función de la ubicación exacta del electrodo. Por ejemplo, la anfetamina facilitó la ICSS del MFB de manera más efectiva que la de la corteza prefrontal. Otro ejemplo, la morfina fue más eficaz para facilitar la ICSS del núcleo paraventricular rostromedial (PVN) que la del MFB, mientras que la cocaína fue más eficaz para facilitar la ICSS del MFB. A pesar de estos matices, la evidencia predominante sugiere que la ICSS del MFB es tan sensible o más sensible que la ICSS de otras regiones cerebrales a los efectos relacionados con el abuso de muchas drogas.

Parámetros de Estimulación Eléctrica

La corriente eléctrica utilizada en la ICSS puede variar en múltiples parámetros, incluyendo la forma de onda (onda sinusoidal u onda cuadrada), la amplitud (en microamperios, µA) y la frecuencia (en Hertz, Hz). Los primeros estudios de ICSS a menudo utilizaban corriente alterna de onda sinusoidal, similar a la de los enchufes de pared. Sin embargo, los refinamientos posteriores permitieron la entrega de pulsos de onda cuadrada, lo que brinda un control más preciso sobre el inicio y final de la corriente.

En las aplicaciones contemporáneas, la ICSS se mantiene comúnmente mediante la entrega de trenes cortos de pulsos de onda cuadrada breves (por ejemplo, trenes de 0.5 segundos de pulsos de 0.1 ms), y la amplitud o frecuencia de los pulsos se manipulan como parte del diseño experimental.

La amplitud del pulso afecta la identidad de las neuronas que son activadas por la estimulación eléctrica. Es más probable la activación de axones de gran diámetro cercanos a la punta del electrodo. Los aumentos en la amplitud del pulso reclutan la activación tanto de axones progresivamente más pequeños como de axones ubicados progresivamente más lejos del electrodo. Este impacto de la amplitud del pulso en el alcance anatómico de la activación neuronal se utiliza experimentalmente para compensar pequeñas diferencias en la colocación del electrodo. Así, una amplitud más baja puede ser suficiente para una colocación precisa, mientras que colocaciones más distales requieren amplitudes más altas para alcanzar y activar el MFB. Sin embargo, aumentar demasiado la amplitud tiene límites, ya que también aumenta la probabilidad de reclutar vías neuronales no deseadas, lo que puede provocar efectos motores.

Mientras que la amplitud del pulso gobierna la identidad de las neuronas activadas, la frecuencia del pulso gobierna la tasa de disparo de estas neuronas. La manipulación de la frecuencia del pulso puede sincronizar y controlar las tasas de disparo neuronal dentro de un rango, y las tasas de disparo neuronal aumentadas se asocian con tasas aumentadas de respuesta operante. Los diseños experimentales contemporáneos a menudo utilizan un amplio rango de frecuencias de estimulación para generar un amplio rango de tasas de respuesta. Las frecuencias bajas mantienen poca o ninguna respuesta, mientras que las frecuencias más altas mantienen tasas de respuesta más elevadas que se estabilizan cuando la frecuencia alcanza o excede las tasas máximas de disparo de las neuronas del sustrato de la ICSS.

Una herramienta común para estudiar la relación entre la frecuencia de estimulación y la respuesta es la curva

frecuencia-tasa

. Esta curva relaciona la frecuencia de la estimulación cerebral con las tasas de respuesta operante. Típicamente, a medida que aumenta la frecuencia, también lo hace la tasa de respuesta, hasta alcanzar una meseta. Este tipo de curva sirve a menudo como línea base de comportamiento para los estudios de los efectos de las drogas. Los aumentos o disminuciones en la amplitud del pulso producen desplazamientos hacia la izquierda o hacia la derecha en la curva frecuencia-tasa, respectivamente, indicando un cambio en la fuerza reforzante de la estimulación.

Otros parámetros de estimulación, como la duración del tren de estímulo, también pueden manipularse, aunque con menos frecuencia en estudios de potencial de abuso. Trenes más largos generalmente mantienen tasas de ICSS más altas.

El Electrodo

Independientemente de la forma de onda, amplitud o frecuencia, la estimulación eléctrica se entrega mediante un electrodo implantado en el cerebro. Los electrodos de ICSS consisten en dos cables que permiten la entrega controlada de estimulación. En cualquier momento, un cable actúa como cátodo (entrega corriente) y el otro como ánodo (extrae corriente).

Se utilizan dos configuraciones de cable comunes: los electrodos 'retorcidos' y los 'unipolares'. En los electrodos retorcidos, ambos cables están aislados excepto en las puntas, que se retuercen juntas y se implantan en la región objetivo. Son óptimos para corrientes alternas, ya que ambos cables terminan cerca del objetivo. Los electrodos unipolares tienen solo un cable (el cátodo) insertado en el cerebro, con el otro cable (el ánodo) generalmente envuelto alrededor de un tornillo craneal fuera del cerebro. Los electrodos unipolares tienden a producir menos daño tisular y mantienen una esfera de estimulación más constante. A pesar de estas diferencias sutiles, ambas configuraciones se han utilizado con éxito.

ICSS frente a la Autoadministración de Drogas

Si bien las evaluaciones conductuales indirectas como la ICSS proporcionan datos valiosos, el método más potente para evaluar el

potencial de abuso

de una droga implica la medición directa de sus efectos reforzantes utilizando procedimientos de autoadministración de drogas (DSA). Los modelos de DSA en roedores y primates no humanos se han utilizado ampliamente y se consideran virtualmente indispensables para la detección de drogas investigacionales debido a su validez predictiva: los animales se autoadministran de forma fiable la mayoría de las drogas que son abusadas por humanos.

En la DSA, un animal aprende a realizar una respuesta operante (como presionar una palanca) para recibir una inyección de la droga. La droga se administra típicamente por vía intravenosa a través de un catéter implantado quirúrgicamente. Las contingencias que determinan cuándo y cuántas respuestas se requieren para producir una inyección están regidas por el programa de refuerzo (por ejemplo, programas de razón fija, razón progresiva, intervalo fijo). Estos programas generan patrones característicos de respuesta que son notablemente reproducibles y permiten comparar el comportamiento mantenido por drogas y otros reforzadores.

Aunque la DSA es una medida directa, la ICSS ofrece información complementaria crucial al evaluar cómo una droga afecta la sensibilidad del sistema de recompensa del cerebro a una estimulación conocida y controlada. Una droga con potencial de abuso generalmente hará que la estimulación cerebral sea más gratificante, reflejado en cambios en las curvas frecuencia-tasa (por ejemplo, requerir una menor frecuencia o amplitud para mantener la misma tasa de respuesta, o aumentar la tasa máxima de respuesta).

Regiones Cerebrales Clave y Efectos Farmacológicos Específicos

Como se mencionó, el MFB y el VTA son sitios comunes para la ICSS debido a su conexión con el

sistema mesolímbico dopaminérgico

. Las drogas de abuso, como los opioides y la cocaína, cuyos efectos reforzantes están mediados en gran medida por esta vía, potencian los efectos reforzantes de la ICSS en estas regiones. Esto se manifiesta como un desplazamiento hacia la izquierda en la curva frecuencia-tasa (es decir, se requiere una menor frecuencia de estimulación para obtener la misma tasa de respuesta) o un aumento en la tasa máxima de respuesta.

Estudios recientes han explorado la ICSS en otras regiones, como el

núcleo paraventricular

(PVN) del hipotálamo. Se plantea la hipótesis de que la estimulación del PVN puede producir efectos reforzantes mediado en parte a través de la estimulación indirecta de la dopamina mesolímbica vía liberación de oxitocina. Es interesante notar que la estimulación del PVN produce un perfil de facilitación farmacológica diferente al de la estimulación del MFB o VTA.

Por ejemplo, la morfina fue más eficaz para potenciar la ICSS del PVN que la del MFB. En contraste, la cocaína tuvo menor potencia y eficacia para potenciar la ICSS del PVN en comparación con la del MFB. Esto sugiere que, si bien la estimulación del PVN podría involucrar vías dopaminérgicas, también podrían estar implicados otros sistemas, posiblemente modulados de manera diferente por diferentes clases de drogas. La mayor facilitación por opioides en el PVN, en comparación con la mayor facilitación por cocaína en el MFB/VTA, apoya la idea de que los mecanismos neuronales que sustentan la ICSS en el PVN son fundamentalmente diferentes a los involucrados en el MFB.

Además, la investigación ha explorado cómo condiciones como el dolor neuropático crónico afectan la ICSS y la modulación por drogas. En ratas con ligadura del nervio espinal (SNL), que modela el dolor neuropático, la capacidad de la morfina para facilitar la ICSS en el VTA y el MFB disminuyó. Sin embargo, la capacidad de la morfina para facilitar la ICSS en el PVN no se vio afectada por el SNL. Los efectos de la cocaína tampoco cambiaron con el SNL para la ICSS en el PVN o el MFB. Esta diferencia entre el PVN y el MFB/VTA en el contexto del dolor crónico sugiere que el PVN podría desempeñar un papel importante y relativamente desconocido en los efectos reforzantes y el potencial de abuso de los opioides, tanto en estados de dolor como sin dolor.

Limitaciones de la Metodología ICSS

Una limitación importante de la metodología ICSS es la falta de selectividad anatómica de la estimulación eléctrica. Particularmente cuando se estudian regiones cerebrales cercanas entre sí, es difícil asegurar que la estimulación se limite estrictamente a la estructura objetivo y no afecte a vías adyacentes. Por ejemplo, el MFB se encuentra adyacente a la cápsula interna, que transporta axones motores. Una amplitud de estimulación excesiva en el MFB podría activar fibras en la cápsula interna, provocando respuestas motoras no deseadas.

Para contrarrestar esta limitación, los estudios a menudo comparan los efectos de la estimulación en diferentes sitios cerebrales o utilizan manipulaciones farmacológicas específicas para diferenciar los mecanismos subyacentes. Sin embargo, cuando las drogas se administran sistémicamente (por ejemplo, inyecciones intraperitoneales), es difícil atribuir sus efectos a una región cerebral específica. Esto subraya la necesidad de futuros estudios que utilicen inyecciones intracraneales dirigidas a sitios específicos para desentrañar completamente los mecanismos por los cuales las drogas modulan la ICSS en diferentes regiones.

Preguntas Frecuentes sobre ICSS

¿Qué mide exactamente la ICSS?

La ICSS mide la disposición de un animal a trabajar para recibir estimulación eléctrica en su cerebro. Esto se interpreta como una medida de la fuerza reforzante o gratificante de la estimulación, que a su vez refleja la actividad de los circuitos neuronales de recompensa.

¿Cómo se relaciona la ICSS con el estudio de la adicción?

Las drogas de abuso activan o potencian los mismos circuitos de recompensa que se estimulan durante la ICSS. Al observar cómo una droga afecta la tasa de respuesta o los umbrales de estimulación en un paradigma de ICSS, los investigadores pueden inferir el potencial de la droga para activar estos circuitos y, por lo tanto, su potencial de abuso.

¿Qué significa que una droga desplace la curva frecuencia-tasa hacia la izquierda?

Un desplazamiento hacia la izquierda en la curva frecuencia-tasa significa que el animal requiere una frecuencia de estimulación más baja de lo normal para mantener la misma tasa de respuesta. Esto indica que la droga ha aumentado la sensibilidad del sistema de recompensa, haciendo que la estimulación eléctrica sea más gratificante.

¿La ICSS solo estudia la dopamina?

Si bien la dopamina mesolímbica es un componente clave de los circuitos de recompensa estudiados con ICSS (especialmente en MFB/VTA), la técnica puede activas otras vías dependiendo de la ubicación del electrodo. Como se ve con el PVN, otros neurotransmisores como la oxitocina y sus interacciones con la dopamina u otros sistemas también pueden desempeñar un papel.

Conclusión

La autoestimulación intracraneal sigue siendo una herramienta fundamental en la neurociencia del comportamiento y la neurofarmacología. Permite explorar directamente los circuitos neuronales responsables de la recompensa y evaluar cómo diversas manipulaciones, incluidas las drogas, afectan la función de estos circuitos. Aunque presenta limitaciones, particularmente en cuanto a la selectividad anatómica de la estimulación, un diseño experimental cuidadoso y la combinación con otras técnicas (como la DSA o las manipulaciones farmacológicas dirigidas a sitios específicos) permiten obtener información invaluable sobre las bases neuronales de la motivación, el placer y el potencial de abuso de las drogas. Los hallazgos recientes en regiones como el PVN sugieren roles complejos y quizás inesperados para otras vías neuronales en la modulación de la recompensa, especialmente en contextos clínicos como el dolor crónico, abriendo nuevas avenues para la investigación y el desarrollo de tratamientos.

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