Organismos Modelo: Claves de la Neurociencia

A menudo, los avances más significativos en la ciencia provienen de las fuentes más inesperadas. Piense en el plátano maduro en su cocina, que atrae a la inconfundible mosca de la fruta. Si ese mismo plátano estuviera al aire libre, es probable que también albergara diminutos gusanos microscópicos disfrutando de las bacterias presentes en la fruta en descomposición. Pueden parecer simplemente bichos que se arrastran, pero C. elegans (un nematodo del suelo) y Drosophila (la mosca de la fruta) son, de hecho, herramientas increíblemente valiosas para profundizar nuestra comprensión de los mecanismos que regulan la estructura, función y envejecimiento del cerebro. Estos organismos modelo genéticos son verdaderamente invaluables para el campo de la neurociencia. Muchas de las revelaciones obtenidas utilizando C. elegans y Drosophila son aplicables a través del reino animal, y esta investigación ha conducido a una comprensión más amplia de la biología humana. No es casualidad que cinco investigadores que trabajaron con C. elegans hayan ganado el Premio Nobel, y seis investigadores de Drosophila también hayan sido honrados con el máximo galardón científico.

La elección de estos organismos no es arbitraria. Su simplicidad, combinada con la capacidad de manipular sus genes fácilmente, los convierte en laboratorios vivientes perfectos para estudiar procesos biológicos fundamentales que a menudo se conservan a lo largo de la evolución, desde gusanos y moscas hasta humanos. Entender cómo funcionan sus sistemas nerviosos, mucho más manejables que el nuestro, nos proporciona un mapa y una guía para explorar las complejidades del cerebro humano y las enfermedades que lo afectan.

Conociendo Cada Neurona

Uno de los atractivos originales de C. elegans como sistema modelo fue la simplicidad de su neuroanatomía. Científicos han logrado identificar cada una de las 302 neuronas del gusano adulto. Esta característica, aparentemente modesta, permite un nivel de detalle y comprensión que es prácticamente imposible en organismos con sistemas nerviosos mucho más grandes y complejos. A pesar de su estructura neuronal limitada, C. elegans exhibe comportamientos relativamente complejos. Puede tomar decisiones, reaccionar a su entorno (como encontrar comida, evitar depredadores o explorar objetos nuevos) y, notablemente, tiene plasticidad y capacidad de aprendizaje. Es en estos comportamientos donde los neurocientíficos encuentran una oportunidad única para comprender cómo los genes dirigen el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso.

El Dr. Douglas Portman, profesor de Genética Biomédica, Neurociencia y Biología en el Centro Médico de la Universidad de Rochester, ha trabajado con C. elegans durante años. Su investigación actual ha revelado cómo el sexo biológico puede regular la forma en que funcionan las neuronas. Su trabajo, publicado en Current Biology, encontró que los cerebros masculinos, al menos en C. elegans, suprimen la capacidad de localizar comida para concentrarse en encontrar pareja. Esta es una adaptación evolutiva fascinante. La manejabilidad del sistema C. elegans ha permitido a su equipo comprender profundamente cómo funciona este mecanismo a nivel de cambios en la expresión génica y las propiedades neuronales. La señal principal que indica a las neuronas si deben estar en un estado masculino o hermafrodita proviene del sexo cromosómico del sistema nervioso. Una idea importante de su trabajo es que esta no es una decisión binaria fija y estática, sino flexible. Esto desafía la forma en que pensamos sobre el sexo como una variable biológica. Esta comprensión es crucial también para la salud y enfermedad humana, ya que los descubrimientos científicos nos llevan a entender mejor las interacciones entre genes, hormonas y neuronas. La composición genética de una neurona podría influir significativamente en su respuesta a las señales hormonales.

La Vieja Pregunta del Envejecimiento

Con una esperanza de vida de aproximadamente tres semanas, C. elegans permite acelerar drásticamente los experimentos, algo invaluable para el estudio de procesos lentos como el envejecimiento. El Dr. Andrew Wojtovich, profesor asociado de Anestesiología y Medicina Perioperatoria, y Farmacología y Fisiología, considera a estos gusanos un sistema modelo beneficioso para su investigación sobre el envejecimiento y el accidente cerebrovascular. Como él dice, “C. elegans nos dice más sobre la naturaleza contextual de las cosas. Trabajar con un organismo simple nos permite enfocarnos en preguntas moleculares en lugar de técnicas. Me gusta decir que estudiamos el motor mientras el coche está en movimiento, no mientras está sobre bloques de hormigón”.

El laboratorio del Dr. Wojtovich estudia la fisiología mitocondrial en el contexto de la biología hipóxica o el accidente cerebrovascular. Buscando controlar la capacidad de las mitocondrias para producir energía, descubrieron cómo crear el efecto contrario. El laboratorio desarrolló una herramienta que utiliza luz para recargar las mitocondrias, una aplicación que Wojtovich cree que tiene un potencial ilimitado. La disfunción mitocondrial es común en muchas enfermedades neurológicas, como el Alzheimer, caracterizado por una producción de energía deteriorada y biomarcadores de disfunción mitocondrial. Sin embargo, la relación causa-efecto entre las mitocondrias y la progresión de la patología no está clara. El Dr. Wojtovich ve su trabajo y sus herramientas genéticas como una forma de obtener una mejor comprensión de estas vías de enfermedad.

El Dr. John Onukwufor, profesor asistente de investigación en Farmacología y Fisiología en el laboratorio del Dr. Wojtovich, también trabaja con C. elegans. Su investigación busca comprender el papel de la desregulación del hierro mitocondrial en la alteración metabólica y la enfermedad de Alzheimer. Utiliza medios farmacológicos y genéticos, incluyendo biosensores, para monitorizar cambios in vivo que ocurren durante la desregulación del hierro mitocondrial en el Alzheimer.

El envejecimiento de C. elegans es central para el trabajo que se realiza en el Laboratorio Nehrke, ubicado en la División de Nefrología en el departamento de Medicina. El Dr. Keith Nehrke, profesor, describe a C. elegans como un recurso genético increíble. “Podemos hacer cosas muy rápida y eficazmente, limitando posibles factores de confusión y generando respuestas binarias (sí o no) al hacer estas preguntas en un sistema modelo. En nuestro caso, el envejecimiento es el principal factor de riesgo en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, y eso lleva solo semanas en C. elegans en lugar de años”.

Hace más de una década, el Dr. Nehrke y la Dra. Gail Johnson, profesora de Anestesiología y Medicina Perioperatoria, comenzaron a colaborar utilizando C. elegans para investigar los mecanismos subyacentes de la enfermedad de Alzheimer. Están estudiando cómo los cambios en la proteína tau, que ayuda a las células nerviosas a mantener su estructura y función, impactan la salud mitocondrial y el envejecimiento neuronal. Una alteración en la función de tau está asociada con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Utilizando un modelo de C. elegans, pueden aprovechar los fundamentos moleculares del Alzheimer junto con tecnologías de edición del genoma recientes, como CRISPR/Cas9, para definir el mecanismo preciso a través del cual la tau tóxica compromete la función mitocondrial y acelera el envejecimiento neuronal. Datos recientes de sus laboratorios indican que los gusanos que expresan incluso niveles bajos de tau asociada a la enfermedad muestran un aumento significativo en la neurodegeneración dependiente de la edad y una supresión de la mitofagia inducida por estrés, un mecanismo para reciclar mitocondrias dañadas que es importante para mantener un conjunto de organelas saludables.

Además de proporcionar información sobre los mecanismos subyacentes de las enfermedades, los laboratorios Nehrke y Johnson también utilizan el modelo C. elegans para estudiar el impacto de un fármaco en el comportamiento o en la degeneración neuronal. Dado que los objetivos moleculares de los productos farmacéuticos a menudo son los mismos en los gusanos que en las personas, los laboratorios pueden usar enfoques farmacogenéticos para ver con qué moléculas interactúan los fármacos para generar una respuesta. Como señala la Dra. Johnson, “Conocemos cada neurona en C. elegans, y trabajar con una pequeña población de neuronas nos da una mejor visión de lo que estamos buscando. Es un mejor primer paso para probar una hipótesis porque pueden ser manipulados genéticamente rápidamente. Podemos realizar experimentos en semanas en lugar de años, como en modelos de ratones, y obtener datos reales que nos digan hacia dónde ir después”.

Y después, tal vez un paso más arriba en la cadena de sistemas modelo, de las 302 neuronas en C. elegans a las aproximadamente 100,000 neuronas en Drosophila melanogaster, o la mosca de la fruta.

¿Qué es Todo Este Zumbido?

Drosophila ofrece una complejidad conductual mayor que C. elegans, acercándose a la de animales más grandes. Las moscas son entrenables, incluso en comportamientos pavlovianos. “Por ejemplo”, explica el Dr. Matthew Rand, profesor asociado de Medicina Ambiental, “puedes entrenar a una mosca de la fruta para que se dirija hacia una luz basándose en una recompensa de comida. Algunos circuitos y procesos neurobiológicos fundamentales están codificados en este pequeño organismo”.

El laboratorio del Dr. Rand se centra en la toxicidad del mercurio, específicamente el metilmercurio que se encuentra en los peces, y cómo impacta el sistema nervioso. Su investigación actual se cruza con la neurociencia en la sensibilidad de la neurobiología del desarrollo. La mosca de la fruta ha sido un organismo modelo de larga data que ha permitido a los investigadores identificar genes responsables de producir proteínas que coordinan la construcción de la estructura y el soporte de las funciones de nuestros tejidos y órganos más fundamentales. Utilizando este modelo, su laboratorio ha descubierto que el sistema muscular en desarrollo es un objetivo sensible al metilmercurio, además del sistema nervioso. “Parece que el tóxico ataca a un organismo en desarrollo más allá de un solo sistema, como una neurona o un sistema nervioso, y que hay un efecto sistémico de nivel superior que puede estar atacando el músculo y la neurona, y la comunicación entre ambos durante el desarrollo”, dice Rand. Esto permite la identificación de candidatos moleculares y/o génicos específicos, particularmente moléculas o genes ya conocidos por cruzar en el neurodesarrollo y el desarrollo muscular. Estos pueden ser dirigidos para proporcionar información sobre cómo una expresión génica alterada en una neurona puede afectar un músculo de una manera que podría aumentar la toxicidad, o alternativamente, compensar las neuronas lesionadas.

Aunque las 100,000 neuronas que componen el cerebro de Drosophila son solo una gota en el océano comparadas con las 86 mil millones de neuronas en el cerebro humano, no debemos subestimar a estos insectos de seis patas y dos alas. La mosca de la fruta realiza una gran cantidad de comportamientos sofisticados: puede volar, ver, oler, saborear, tocar, oír y equilibrarse. Como señala el Dr. Rajnish Bharadwaj, profesor asistente de Patología y Medicina de Laboratorio y Neurociencia, la mosca de la fruta es genéticamente manipulable, lo que permite manipular genes rápidamente, examinar pequeños subconjuntos de neuronas y estudiar procesos celulares específicos con mayor claridad. La composición biológica fundamental de la mosca de la fruta es similar a la de los humanos; comparte el 75 por ciento de los genes que causan enfermedades en las personas. El laboratorio del Dr. Bharadwaj tiene como objetivo comprender la implicación genética en el parkinsonismo, un grupo de trastornos neurológicos que causan problemas de movimiento similares a los observados en la enfermedad de Parkinson, y la neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral, un trastorno del movimiento neurológico raro. “Estamos mostrando la primera evidencia de que este gen, C19orf12, impacta la homeostasis lipídica en el cerebro y otros órganos”, dice Bharadwaj. “Creemos que comprender más sobre este gen es importante para varios trastornos neurológicos. Además de su papel conocido en la enfermedad genética NBIA, tiene similitudes interesantes con la enfermedad de Parkinson, como la acumulación de la proteína sinucleína en varias partes del cerebro”.

La Dra. Gabriella Sterne, quien inició su posición como profesora asistente en el Departamento de Genética Biomédica en el Centro Médico, también trabaja con Drosophila para comprender cómo el cerebro codifica las experiencias de alimentación y cómo utiliza esas experiencias para formar recuerdos y tomar decisiones futuras sobre la alimentación. La naturaleza colaborativa de la Universidad y los laboratorios de invertebrados establecidos la atrajeron. “Hay una comunidad de invertebrados realmente genial que se reúne semanalmente aquí”, dice Sterne. “Es muy importante para la investigación, fomenta la colaboración y genera nuevas ideas”. Comprender la relación entre la memoria y las decisiones de alimentación revelará principios generales y fundamentales de cómo funcionan los circuitos neuronales. Ella cree que esto ofrecerá información más específica sobre cómo se regula la alimentación en animales, lo que tiene implicaciones para la salud humana, las enfermedades y el control de plagas.

Titanes Científicos Diminutos

Las preguntas complejas que estos sistemas modelo pueden y han respondido transforman nuestra comprensión de la biología molecular y la neurociencia. El tamaño físico de Drosophila y C. elegans y sus cortas esperanzas de vida permiten a los investigadores obtener más datos más rápidamente de lo que podrían con otros modelos animales. Sus sistemas simples son un centro de descubrimiento científico. Y sus similitudes con los humanos también son útiles e interesantes. ¿Sabía que las moscas de la fruta pueden saborear muchas de las mismas cosas que los humanos, incluyendo dulce, amargo, salado y ácido? Quizás por eso merodean en su cocina.

En resumen, C. elegans y Drosophila son mucho más que simples criaturas comunes. Son herramientas poderosas e irremplazables en la investigación biomédica y neurocientífica. Su simplicidad, tractabilidad genética, esperanza de vida corta y similitudes fundamentales con la biología humana los convierten en los favoritos de los investigadores que buscan desentrañar los misterios del cerebro, desde el desarrollo y la función neuronal básica hasta las complejidades del envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. El legado de descubrimientos, muchos de ellos galardonados con el Nobel, subraya su estatus como organismos modelo esenciales.

Preguntas Frecuentes (FAQ)

¿Qué son los organismos modelo en neurociencia?

Son especies no humanas que se utilizan ampliamente en la investigación científica para estudiar procesos biológicos específicos. Se eligen por tener características que facilitan la experimentación, como ciclos de vida cortos, facilidad de mantenimiento y manipulación genética, y relevancia para la biología humana.

¿Por qué se utilizan C. elegans y Drosophila en neurociencia?

Se utilizan por varias razones clave: C. elegans tiene un número muy pequeño y conocido de neuronas (302), lo que permite mapear completamente su sistema nervioso. Ambos son fáciles de mantener en el laboratorio, tienen ciclos de vida muy cortos (semanas), se reproducen rápidamente y son altamente manipulables genéticamente. Además, comparten muchas vías moleculares y genes con los humanos, incluyendo genes relacionados con enfermedades.

¿Cómo ayuda la simplicidad de C. elegans a la investigación del cerebro?

Tener solo 302 neuronas, todas identificadas, permite a los científicos estudiar circuitos neuronales completos y comprender cómo interactúan para generar comportamientos. Esta simplicidad facilita la investigación a nivel celular y molecular, proporcionando una base para entender sistemas más complejos.

¿Qué hace a Drosophila un buen modelo a pesar de tener más neuronas que C. elegans?

Drosophila tiene aproximadamente 100,000 neuronas y exhibe comportamientos más complejos (vuelo, aprendizaje asociativo, sentidos sofisticados). Esto permite estudiar circuitos neuronales involucrados en funciones más avanzadas. Su similitud genética con los humanos (aproximadamente el 75% de los genes relacionados con enfermedades) también la hace valiosa para estudiar enfermedades humanas.

¿Cómo se aplican los hallazgos en gusanos y moscas a la salud humana?

Muchos mecanismos biológicos fundamentales, incluyendo aquellos que gobiernan el desarrollo neuronal, la función sináptica, el envejecimiento y las respuestas a toxinas o fármacos, se conservan evolutivamente. Los descubrimientos realizados en estos modelos simples a menudo revelan principios que también operan en el cerebro humano, proporcionando información crucial sobre la base de enfermedades neurológicas y posibles objetivos terapéuticos.

¿Qué enfermedades neurológicas se estudian utilizando estos organismos?

Se utilizan para estudiar una amplia gama de enfermedades y condiciones, incluyendo el envejecimiento cerebral, la enfermedad de Alzheimer (estudio de la proteína tau, disfunción mitocondrial), el parkinsonismo (estudio de genes específicos, acumulación de sinucleína), el accidente cerebrovascular (estudio de la fisiología mitocondrial bajo hipoxia), y la toxicidad de neurotóxicos como el mercurio.

¿Son estos organismos modelo solo útiles para la neurociencia?

No, C. elegans y Drosophila son organismos modelo clave en muchos campos de la biología, incluyendo la genética, el desarrollo, la biología celular, la fisiología, el envejecimiento y la investigación de enfermedades, mucho más allá de la neurociencia.

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