Neurociencia de Sistemas: Circuitos y Conducta

La neurociencia, en su búsqueda por comprender la complejidad del cerebro, aborda el órgano más fascinante del cuerpo desde múltiples perspectivas. Una de las más integradoras es la neurociencia de sistemas, un campo dedicado a desentrañar cómo conjuntos de neuronas y grandes redes cerebrales interactúan para dar forma a nuestros estados internos, percepciones y, en última instancia, a nuestro comportamiento. Se aleja de la visión de neuronas aisladas para centrarse en las complejas interacciones que emergen a nivel de circuitos y redes.

Tradicionalmente, este enfoque ha buscado explicar cómo la actividad coordinada en regiones específicas del cerebro da lugar a fenómenos observables. Los estudios iniciales, a menudo basados en registros electrofisiológicos, se centraban en entender la relación entre los patrones de disparo neuronal y aspectos del comportamiento. Por ejemplo, la identificación de neuronas en el hipocampo que se activan en lugares específicos (campos de lugar) proporcionó evidencia crucial para el concepto de mapas cognitivos. De manera similar, el estudio de células en la corteza visual que responden a estímulos simples o complejos ayudó a explicar cómo procesamos la información visual compleja a partir de componentes más básicos.

El Enfoque de la Neurociencia de Sistemas

La neurociencia de sistemas se centra en cómo los circuitos específicos y las grandes redes cerebrales modulan los estados cerebrales y el comportamiento. La evolución ha moldeado estos circuitos y redes para incluir una variedad de tipos celulares y una amplia gama de propiedades moleculares complejas. Dentro de cada célula de estas redes, cientos de miles de moléculas forman sistemas complejos que modulan las respuestas celulares que dan forma a la salida de estas redes.

Este campo tradicionalmente se ha enfocado en cómo la actividad de los circuitos neuronales da lugar a estados cerebrales internos y comportamiento. Muchos estudios han implicado grabaciones de potenciales de acción y otras propiedades electrofisiológicas en regiones cerebrales específicas, como la corteza visual y el hipocampo en animales conscientes y en comportamiento. El objetivo principal ha sido explicar cómo un fenómeno electrofisiológico particular explicaba el comportamiento observado. Los enfoques analíticos y teóricos también han sido una piedra angular, intentando decodificar cómo el cerebro transforma las entradas en salidas funcionales.

La Causalidad en Neurociencia: Conceptos Clave

El concepto de causalidad (es decir, causa y efecto) en neurociencia se comprende quizás de manera más intuitiva pensando en el cerebro como un sistema mecanicista en el que componentes independientes con funciones distintas interactúan para generar resultados conductuales. Además de ofrecer explicaciones tangibles, los modelos mecanicistas también abordan cómo se puede controlar y manipular un sistema, un aspecto importante para muchos neurocientíficos cuyo objetivo final es intervenir en procesos neurobiológicos que han salido mal.

La noción de causalidad y las interpretaciones de los experimentos de causalidad pueden volverse rápidamente ambiguas y confusas por la terminología vaga. Si bien superficialmente es un problema semántico, los términos imprecisos o mal concebidos pueden interferir con nuestro pensamiento, modelos y diseño experimental.

En neurociencia, la causalidad se describe más comúnmente en términos de la relación entre la actividad neural y el comportamiento: es decir, patrones de actividad en una parte distinta del cerebro (células, circuitos, áreas cerebrales) controlan directamente un aspecto del comportamiento. Sin embargo, lo que se entiende por tales afirmaciones causales a menudo no está claro. ¿Una neurona que simplemente retransmite comandos a circuitos aguas abajo es causal para el comportamiento resultante o no?

Declaraciones más diferenciadas requieren clasificaciones adicionales, como la distinción entre necesario y suficiente, que ha sido explorada a fondo en epidemiología, oncología y genética. En genética, los experimentos de pérdida de función y ganancia de función para identificar genes necesarios (función no posible sin) y suficientes (puede desencadenar la función por sí mismo) para una función dada son comunes. En neurociencia, silenciar y activar ciertas partes del cerebro y determinar los efectos sobre el comportamiento a menudo se consideran pruebas de necesidad y suficiencia respectivamente.

La distinción entre instructivo y permisivo proporciona otra perspectiva sobre la causalidad. Los elementos neurales instructivos son aquellos cuyas actividades contribuyen de manera única a cálculos cruciales para la función de interés. La actividad en una parte permisiva del cerebro, por otro lado, es agudamente necesaria para una función específica, pero no contribuye con información o procesamiento de señal únicos para ella.

Ante todos estos diferentes aspectos de la causalidad, tener una terminología claramente definida es importante para evitar conceptos erróneos y ambigüedades y permitir discusiones, interpretaciones y conclusiones significativas de los experimentos de causalidad en neurociencia.

Ramas Fundamentales de la Neurociencia de Sistemas

La neurociencia de sistemas abarca tres ramas principales en relación con la medición del cerebro:

1. Neurociencia Conductual: En relación con la neurociencia de sistemas, se enfoca en matrices de disimilitud representacional (RDMs), que categorizan patrones de actividad cerebral y los comparan en diferentes condiciones. Estos modelos dan una representación cuantitativa del comportamiento y proporcionan modelos comparables de los patrones observados. Las correlaciones o anticorrelaciones entre los patrones de actividad cerebral se utilizan para distinguir el procesamiento de cada región cerebral cuando se presentan estímulos.

2. Modelado Computacional: Proporciona una forma base del nivel de actividad cerebral, típicamente representado por el disparo de una sola neurona. Esto es esencial para comprender la neurociencia de sistemas, ya que muestra los cambios físicos que ocurren durante los cambios funcionales en un organismo. Si bien estos modelos son importantes para comprender la actividad cerebral, la correspondencia uno a uno del disparo neuronal aún no se ha descubierto por completo.

3. Actividad Cerebral y Neuroimagen: Ayudan a los científicos a comprender las diferencias entre los sistemas funcionales de un organismo en combinación con modelos computacionales y la comprensión de la neurociencia conductual. Las tres ramas principales trabajan juntas para proporcionar la información más precisa sobre la actividad cerebral que la neuroimagen permite en su estado actual. Las técnicas de imagen típicas, como la electrofisiología, ya pueden proporcionar grandes cantidades de información sobre los sistemas de un organismo y cómo pueden trabajar entrelazados.

El Auge de la Neurociencia de Sistemas Molecular

Recientemente, la neurociencia de sistemas ha recibido una infusión de enfoques y técnicas que permiten la manipulación (por ejemplo, optogenética, quimiogenética) y la imagen (por ejemplo, imagen de dos fotones, microscopios fluorescentes montados en la cabeza) de neuronas, neurocircuitos, sus entradas y salidas en animales conscientes y en comportamiento. Esta emocionante infusión tecnológica no solo ha cambiado las preguntas formuladas, sino que incluso ha transformado la base epistemológica del campo, alejándose de la dependencia del poder predictivo de los enfoques teóricos como árbitro último de ideas e hipótesis. En cambio, el campo ahora se basa cada vez más en la convergencia de evidencia y la consistencia de los hallazgos como medio para fundamentar ideas y descubrimientos.

Existen tres desafíos importantes para la neurociencia de sistemas tradicional que están impulsando la aparición de una versión del campo más orientada a lo molecular:

1. Evolución y Propiedades Moleculares: La evolución moldeó las complejas propiedades de los sistemas multicelulares al dar forma a lo largo del tiempo a las propiedades moleculares de los productos génicos. Por lo tanto, es razonable proponer que existen relaciones funcionales significativas entre los genes, las proteínas que codifican y (a) los procesos que ensamblan circuitos durante el desarrollo, y (b) los mecanismos que modulan su función en organismos adultos.

2. Propiedades Celulares Más Allá de la Electrofisiología: Además de las propiedades electrofisiológicas, otras propiedades biológicas celulares de las neuronas y otras células, como los mecanismos de transcripción, traducción, neuromodulación, función de receptores, etc., también tienen un papel modulador crítico en el comportamiento. Existe una creciente evidencia de que la orquestación de estos mecanismos en conjuntos neuronales es crítica para los estados cerebrales internos y el comportamiento.

3. Contribución de Otros Tipos Celulares: Existe evidencia convincente de que las complejas propiedades del comportamiento se pueden rastrear hasta mecanismos que involucran a casi todos los tipos celulares en el cerebro, incluyendo, por ejemplo, astrocitos, oligodendrocitos y microglia. La organización temporal y espacial de la miríada de mecanismos moleculares que regulan la función de estos diferentes tipos celulares podría hacer contribuciones únicas a los estados internos y al comportamiento que van más allá de las importantes contribuciones de los neurocircuitos.

Tecnologías Revolucionarias para Estudiar Sistemas

Las nuevas tecnologías han estado tradicionalmente en el centro de la generación y evolución de nuevas perspectivas y descubrimientos transformadores en ciencia. Un conjunto emocionante y poderoso de nuevas técnicas de imagen y manipulación molecular está transformando múltiples campos en biología y está impulsando la aparición de la neurociencia de sistemas molecular.

Sistemas de Imagen

Desde el punto de vista de la imagen, una de las innovaciones significativas de la última década fue la introducción de microscopios fluorescentes miniaturizados montados en la cabeza (miniscopios) que pueden registrar cientos de neuronas (u otras células) durante muchos días en animales que se mueven libremente y se comportan. Estos permiten la visualización simultánea de una gran población de células, detectando actividad coordinada entre grupos de células e identificando redes de comunicación. Permiten grabaciones longitudinales de las mismas células durante varios días o semanas.

El mesoscopio de dos fotones es una herramienta poderosa que permite obtener imágenes de un número sin precedentes de neuronas a la vez. La característica clave es la combinación de resolución celular y un campo de visión cilíndrico que abarca varios milímetros cúbicos, permitiendo obtener imágenes simultáneas de múltiples áreas cerebrales. La imagen holográfica de dos fotones puede combinar imagen simultánea y manipulación optogenética selectiva, dirigiendo manipulaciones y imágenes a voxels específicos en 3D para neuronas identificadas individualmente.

Sensores y Reporteros Moleculares

Una revolución reciente en sensores y reporteros moleculares ha transformado el campo de la imagen molecular. Proteínas fluorescentes o bioluminiscentes (por ejemplo, GFP) se añaden para rastrear el movimiento de moléculas específicas. Se han desarrollado etiquetas específicas de localización (pHluorin, Synapto-pHluorin) para detectar la distribución subcelular precisa.

Para habilitar el etiquetado dentro de una ventana de tiempo específica, se desarrollaron proteínas fluorescentes fotoactivables (PA-FPs). Para observar eventos moleculares en tiempo real, se han desarrollado sensores que cambian de estado fluorescente inmediatamente después de que ocurren los eventos (por ejemplo, segundos a milisegundos). Ejemplos incluyen sensores GRAB y dLight para la actividad de receptores GPCR.

Las herramientas basadas en transferencia de energía por resonancia (RET) se utilizan a menudo para visualizar interacciones proteína-proteína (FRET, BRET). También se han desarrollado sistemas basados en la expresión de genes reporteros (Tango, iTango, ChaCha, SPARK/SPARK2) que rastrean eventos moleculares iniciando la expresión de un gen reportero (por ejemplo, GFP).

Manipulación Molecular Optogenética

La modulación mediada por luz de sistemas moleculares específicos ha revolucionado nuestra capacidad para manipular vías moleculares en células específicas de circuitos objetivo y en momentos elegidos. Herramientas de manipulación óptica se han desarrollado para casi todos los pasos de los eventos de señalización celular.

• Dirigir la actividad del receptor con luz: Los ligandos enjaulados, cuya liberación es controlada por luz, permiten un rápido aumento en la concentración de un ligando específico, activando rápidamente un receptor dado. Los ligandos fotoactivables permiten la regulación bidireccional con control temporal preciso. Los ligandos fotoactivables anclados covalentemente a los bolsillos de unión del receptor reducen los efectos fuera del objetivo.
• Reingeniería de receptores: Se han creado receptores híbridos que incorporan dominios de opsinas para ser activados por luz (Opto-XR para GPCRs). Canales iónicos y otras proteínas pueden ser regulados al vincularlos a proteínas que cambian de conformación en respuesta a la luz (BLINK1, OptoFGFR1, OptoTrkB, optoFAS, CLICR).
• Dirigir mecanismos intracelulares: Se han diseñado herramientas optogenéticas para manipular aspectos específicos de la señalización intracelular, como interacciones proteína-proteína (sistemas LID como CRY2-CIB1, Phy-PIF, LOV2; LARIAT, TULIPs, LOVTRAP), control de canales de Ca2+ endógenos (OptoSTIM1, monSTIM1), modulación de la actividad enzimática (PA-Rac1), y control de la transcripción y traducción génica (Cre/Flp/tet fotoinducibles, fusiones dCas9/dCas12a, señales de transporte nuclear, RCas9).
• Modulación de la función proteica por nanocuerpos activados optogenéticamente: Los nanocuerpos, anticuerpos de dominio único más pequeños, se han combinado con propiedades activadas por luz (opto-nanocuerpos, optobodies) para controlar la unión al antígeno y modular la función proteica.
• Inactivación molecular con radicales libres activados por luz: La Inactivación Asistida por Cromóforo (CALI) utiliza especies reactivas de oxígeno generadas por luz para inactivar moléculas intracelulares en sitios específicos, proporcionando una herramienta de pérdida de función controlada espacial y temporalmente.

Mirando hacia el Futuro: Nuevas Fronteras

El desarrollo de herramientas ópticas se ha centrado en dos aspectos clave: mejor especificidad espacial y temporal, y nuevas combinaciones de sistemas moleculares. Sin embargo, existen limitaciones, como la entrega de luz a regiones profundas del cerebro y el calentamiento asociado a fuentes de luz de alta potencia.

Una alternativa prometedora es la bioluminiscencia, que implica la emisión de luz como resultado de una reacción bioquímica celular. A diferencia de la fluorescencia, no requiere activación de luz exógena. La inyección de luciferina junto con la luciferasa expresada puede desencadenar la emisión de luz necesaria para la activación de la opsina. Dado que la fuente de luz está muy cerca de la opsina, se necesita muy poca potencia, evitando el daño por calentamiento. Aunque tienen menor resolución temporal, la resolución espacial puede ser superior.

Otra dirección emocionante es la combinación de sensores moleculares con moduladores optogenéticos para que fenómenos biológicos específicos desencadenen la activación optogenética. Por ejemplo, las dinámicas neurales naturales durante el comportamiento pueden proporcionar el desencadenante para una manipulación optogenética precisamente sincronizada, imitando o bloqueando la actividad endógena.

Preguntas Frecuentes sobre la Neurociencia de Sistemas

¿Qué estudia la neurociencia de sistemas?
Estudia cómo los circuitos y las grandes redes neuronales del cerebro interactúan para producir estados internos, percepciones y comportamiento.

¿Cómo se diferencia de la neurociencia celular o molecular?
Mientras que la neurociencia celular y molecular se centran en componentes individuales (neuronas, moléculas), la neurociencia de sistemas se enfoca en las propiedades emergentes y las interacciones a nivel de grupos celulares y redes.

¿Qué significa causalidad en este contexto?
Se refiere a la relación de causa y efecto entre la actividad neural en una parte del cerebro y un aspecto específico del comportamiento. Se distingue entre condiciones necesarias (sin las cuales la función no ocurre) y suficientes (capaces de desencadenar la función por sí mismas).

¿Qué papel juegan las nuevas tecnologías?
Tecnologías como la optogenética, la quimiogenética y las técnicas avanzadas de imagen (miniscopios, mesoscopios) permiten manipular y registrar la actividad neural y molecular con una precisión espacial y temporal sin precedentes, impulsando el campo hacia la neurociencia de sistemas molecular.

¿Por qué es importante la neurociencia de sistemas molecular?
Permite estudiar cómo las propiedades moleculares y la actividad de diferentes tipos celulares (no solo neuronas) contribuyen a la función del circuito y al comportamiento, proporcionando una comprensión más completa de la complejidad cerebral.

Moléculas, Sistemas y Comportamiento: Una Visión Integrada

El éxito de la neurociencia de sistemas se debe en gran parte a sus métodos fundacionales, incluida la electrofisiología y el modelado. Sin embargo, ahora tenemos una evidencia abrumadora de que la complejidad del comportamiento se deriva de casi todos los tipos celulares en el cerebro y se remonta a una amplia gama de mecanismos biológicos que van mucho más allá de la dinámica de disparo neuronal. El futuro de la neurociencia de sistemas se basará firmemente en su pasado exitoso sin estar restringido por él.

El estudio de los sistemas únicamente en términos moleculares sería incompleto. Sin embargo, la capacidad de obtener imágenes y manipular las propiedades moleculares que tanto moldearon los sistemas cerebrales (no solo los circuitos neuronales) durante la evolución, y que ahora explican y restringen gran parte de su funcionalidad, abrirá innumerables ventanas a las propiedades y mecanismos de los sistemas (neuronales, gliales, etc.) que subyacen a la maravillosamente compleja complejidad de los estados cerebrales y el comportamiento. La combinación de diversas herramientas de manipulación, observación y modelado es fundamental para confirmar y comprender cualquier nuevo hallazgo biológico.

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