Los ratones han ocupado durante mucho tiempo un lugar central en la investigación de la neurociencia, ofreciendo un modelo flexible que los científicos pueden controlar y estudiar para comprender mejor el intrincado funcionamiento interno del cerebro. Históricamente, los investigadores han favorecido a los ratones machos sobre las hembras en los experimentos, en parte debido a la preocupación de que el ciclo hormonal en las hembras cause variación conductual que pueda sesgar los resultados.
Pero una nueva investigación de la Facultad de Medicina de Harvard desafía esta noción y sugiere que, para muchos experimentos, la preocupación puede no estar justificada.
¿Por qué los ratones son tan importantes en investigación?
A medida que los neurocientíficos se esfuerzan por comprender mejor el cerebro humano, recurren rutinariamente al ratón, que es considerado el modelo vertebral insignia para comprender cómo funciona el cerebro. Esto se debe a que los cerebros de ratón y humano comparten una considerable cantidad de organización estructural e información genética. Los científicos pueden manipular fácilmente el genoma del ratón para abordar preguntas experimentales específicas y construir modelos de enfermedades humanas.
Gran parte de lo que entendemos sobre la relación entre los genes y los circuitos neuronales, y entre la actividad neuronal y el comportamiento, proviene de la investigación básica en el ratón. Además, los modelos de ratón probablemente serán herramientas centrales en la lucha contra una amplia gama de enfermedades neurológicas y psicológicas.
Los ratones (Mus musculus) pertenecen a la familia Rodentia y son uno de los mamíferos más comunes en la Tierra. Son animales pequeños que crecen hasta un tamaño de 12 cm de largo. Son omnívoros, su dieta consiste en una mezcla de materia vegetal y animal. Han sido utilizados en investigación durante más de un siglo, con el primer uso de ratones en genética que data de 1902.
Características que los hacen ideales
Los ratones poseen muchas características que los convierten en animales de laboratorio ideales. En primer lugar, algunas enfermedades se modelan bien en ratones, ya que los humanos y los ratones comparten algunas características anatómicas, fisiológicas y genéticas. Convenientemente, debido a la exitosa secuenciación del genoma del ratón, los científicos pueden producir ratones genéticamente modificados e introducir o eliminar características genéticas particulares para mejorar los modelos de enfermedades.
Los ratones tienen un período de gestación relativamente corto y tienen partos múltiples, lo que permite a los investigadores acceder a una gran cantidad de ratones en poco tiempo. Su proceso de envejecimiento relativamente rápido también los convierte en excelentes modelos para estudiar los efectos y el proceso del envejecimiento. Finalmente, debido a su tamaño, son convenientes para los investigadores y técnicos de animales en cuanto a alojamiento y cuidado.
Un historial de sesgo: de roedores a humanos
Durante más de 50 años, los investigadores han utilizado preferentemente ratones machos en experimentos, y en ningún lugar esta práctica ha sido más prominente que en la neurociencia. De hecho, un análisis de 2011 encontró que había más de cinco veces más estudios de neurociencia de sexo único en ratones machos que en ratones hembras. Con el tiempo, esta práctica ha resultado en una comprensión más pobre del cerebro femenino, contribuyendo probablemente al diagnóstico erróneo de afecciones mentales y neurológicas en mujeres, así como al desarrollo de medicamentos que tienen más efectos secundarios para las mujeres.
La disparidad en la representación por sexo, común en la investigación con animales, también se ha reflejado históricamente en la investigación con sujetos humanos. Este sesgo comienza en la ciencia básica, pero las repercusiones se trasladan al desarrollo de fármacos, lo que lleva a un sesgo en los medicamentos producidos y en cómo se adaptan a los diferentes sexos. Por ejemplo, afecciones como la ansiedad, la depresión y el dolor se manifiestan de manera diferente en ratones hembras y mujeres que en los ratones machos que se utilizan con mayor frecuencia en las pruebas de fármacos en etapas tempranas.
Para abordar el problema del sesgo de sexo en la investigación científica, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) publicaron una política en 2016 que exige a los investigadores incluir sujetos y muestras masculinas y femeninas en los experimentos. Sin embargo, estudios de seguimiento que analizan diversas disciplinas científicas y examinan específicamente la neurociencia indican que el progreso ha sido lento.
Las razones de un sesgo tan arraigado en la neurociencia son complicadas. Parte de ello es simplemente el viejo sexismo, y parte es conservadurismo en el sentido de que la gente ha estudiado ratones machos durante tanto tiempo que no quieren hacer un cambio.
Sin embargo, quizás la razón principal para excluir a las ratones hembras, según los expertos, proviene de una suposición generalizada de que su comportamiento se ve ampliamente afectado por las variaciones cíclicas en hormonas como el estrógeno y la progesterona, la versión roedora del ciclo menstrual, conocido como el ciclo estral. Se sabe que el estado del ciclo estral tiene un fuerte efecto en ciertos comportamientos sociales y sexuales en ratones. Sin embargo, los datos sobre la influencia del estado del ciclo estral en otros contextos conductuales han sido mixtos, lo que resulta en lo que se describe como un "desacuerdo genuino en la literatura".
Poniendo a prueba las suposiciones
Los investigadores querían medir cuánto parecía influir el ciclo estral en los patrones básicos de comportamiento exploratorio. Su pregunta era si estos cambios continuos en el estado hormonal del ratón afectaban otros circuitos neuronales de una manera que fuera confusa para los investigadores. Asumieron, como todos los demás, que añadir hembras simplemente complicaría sus experimentos, así que decidieron ponerlo a prueba.
Los investigadores estudiaron machos y hembras genéticamente idénticos de una cepa común de ratones de laboratorio en un campo abierto circular, una configuración de laboratorio estándar para experimentos de neurociencia conductual. En la práctica, la prueba consistía en colocar un ratón en un cubo durante 20 minutos y usar una cámara para registrar los movimientos y comportamientos del ratón en 3D mientras exploraba libremente el espacio. Los investigadores tomaron muestras de cada ratón hembra para determinar su estado del ciclo estral y repitieron la prueba del cubo con el mismo individuo varias veces.
Analizaron los videos con MoSeq, una tecnología de inteligencia artificial previamente desarrollada por el laboratorio. Esta tecnología utiliza algoritmos de aprendizaje automático para descomponer los movimientos de un ratón en alrededor de 50 "sílabas" diferentes, o componentes del lenguaje corporal: movimientos cortos y únicos como erguirse, detenerse, dar pasos o girar. Con MoSeq, los investigadores recopilaron datos detallados y de alta resolución sobre la estructura y el patrón del comportamiento del ratón durante cada sesión.
Los investigadores encontraron que el estado del ciclo estral tenía muy poco efecto en el comportamiento exploratorio de las ratones hembras. En cambio, los patrones de comportamiento tendieron a variar mucho más entre las ratones hembras que a lo largo del ciclo estral. Esto sugiere que, en los estudios de comportamiento, un aspecto dominante de la variación en los datos es el hecho de que los individuos tienen historias de vida sutilmente diferentes.
Cuando los investigadores compararon ratones hembras y machos, encontraron algo que les sorprendió: los machos también exhibieron individualidad de comportamiento, pero tuvieron más variación conductual dentro de un mismo ratón y entre ratones que las hembras.
La gente ha estado asumiendo que podemos usar ratones machos para hacer comparaciones fiables dentro y entre experimentos, pero los datos sugieren que las ratones hembras son más estables en términos de comportamiento a pesar de tener el ciclo estral.
Un argumento para el cambio
Los científicos generalmente están de acuerdo en que incluir ratones hembras es importante desde una perspectiva de equidad, pero algunos han seguido preocupados de que pudiera complicar su investigación. Para los expertos, los nuevos hallazgos presentan un sólido argumento científico para usar ratones hembras en experimentos.
El hecho de que el comportamiento femenino sea más fiable sugiere que incluir hembras podría en realidad disminuir la variabilidad general en los datos en muchas circunstancias.
Basándose en sus hallazgos, los investigadores del laboratorio ya han cambiado de ratones machos a grupos mixtos o ratones hembras en sus otros experimentos que implican pruebas de campo abierto circular.
Se advierte que el estudio analiza solo una cepa de ratón en una configuración de laboratorio, por lo que los resultados no pueden generalizarse a otras cepas y configuraciones sin más pruebas. Sin embargo, se señala que la cepa y la configuración son de uso común en la investigación de neurociencia, incluido el desarrollo de fármacos en etapas tempranas para probar cómo un posible fármaco afecta la locomoción del ratón.
Los hallazgos deberían alentar a las personas interesadas en el desarrollo de fármacos en este contexto a incluir ambos sexos en su análisis.
Ahora, los investigadores están interesados en explorar cómo los estados internos más allá del estado hormonal, como el hambre, la sed, el dolor y la enfermedad, afectan el comportamiento exploratorio en ratones. La pregunta es quién gana en este tira y afloja entre el estado interno actual y la identidad individual.
También quieren profundizar en las bases neuronales de la individualidad del comportamiento del ratón que observaron en el estudio. Les sorprendió la cantidad de variación estable entre individuos que estaban observando; es como si estos ratones fueran realmente individuos. Estamos acostumbrados a pensar en los ratones de laboratorio como componentes intercambiables, pero no lo son en absoluto. Entonces, ¿qué está controlando estos patrones de comportamiento individualizados?
Quieren comprender los mecanismos de la individualidad: cómo surge la variabilidad entre individuos, cómo afecta el comportamiento, qué puede alterarla y qué regiones cerebrales la apoyan.
Con este fin, el laboratorio está examinando el comportamiento del ratón desde el nacimiento hasta la muerte para comprender cómo surgen y cristalizan los patrones de comportamiento individualizados durante el desarrollo, y cómo cambian a lo largo de la vida.
Los investigadores también esperan que su trabajo abra la puerta a investigaciones más rigurosas y cuantitativas sobre si el ciclo estral afecta el comportamiento del ratón en otros contextos, como completar tareas complejas, y cómo lo hace.
Este es un ejemplo muy interesante de cómo las suposiciones que afectan la forma en que realizamos y diseñamos nuestra ciencia son a veces solo suposiciones, y es importante ponerlas a prueba directamente, porque a veces no son ciertas.
Preguntas Frecuentes sobre el Uso de Ratones en Neurociencia
Aquí respondemos algunas preguntas comunes sobre por qué y cómo se utilizan los ratones en la investigación científica, especialmente en neurociencia:
- ¿Por qué se utilizan ratones en la investigación científica?
Los ratones son el animal más utilizado en la investigación médica. Esto se debe a que comparten una similitud genética significativa con los humanos (aproximadamente el 80% de los genes son idénticos, y al menos un 10% adicional son muy similares). Esto permite estudiar trastornos y enfermedades genéticas humanas con mayor precisión. Además, son pequeños, fáciles de mantener, tienen un ciclo de vida corto con reproducción rápida y camadas numerosas, lo que facilita los estudios a gran escala y generacionales. Su genoma ha sido secuenciado, lo que permite modificarlos genéticamente para crear modelos de enfermedades específicas. - ¿Cómo se utilizan los ratones en las pruebas con animales?
A menudo, la única forma de determinar la función de un gen humano es insertarlo o eliminarlo del genoma del ratón. Se han creado miles de cepas de ratones, algunas congeladas como embriones, para modelar diversas condiciones. Se utilizan en una amplia gama de investigaciones, desde genética y virología hasta oncología. Han sido cruciales en el desarrollo de tratamientos como Herceptin para el cáncer de mama y en la investigación de vacunas, como la del coronavirus, mediante la creación de ratones humanizados que pueden ser infectados por el virus SAR-COV-2. - ¿Cuál es una prueba de comportamiento común para ratones?
Una prueba de comportamiento estándar, mencionada en la investigación reciente, es la prueba del campo abierto circular. Implica colocar al ratón en un espacio abierto y registrar sus movimientos y comportamientos mientras explora libremente. Técnicas avanzadas, como MoSeq (inteligencia artificial), se utilizan para analizar estos movimientos detalladamente. - ¿Por qué se utilizan ratones a menudo en estudios sobre comportamiento?
Debido a las similitudes genéticas y estructurales del cerebro, los ratones sirven como un modelo viable para estudiar los circuitos neuronales y cómo se relacionan con el comportamiento. Aunque existen diferencias, los principios básicos de organización cerebral y actividad neuronal en los ratones proporcionan información fundamental aplicable a la comprensión del comportamiento en vertebrados, incluidos los humanos. Su capacidad para ser manipulados genéticamente permite investigar el papel de genes específicos en la conducta. - ¿El ciclo estral de las ratones hembras afecta su comportamiento exploratorio?
Según la nueva investigación, el estado del ciclo estral tuvo un efecto insignificante en los patrones básicos de comportamiento exploratorio en las ratones hembras en una prueba de campo abierto. La variación en el comportamiento entre las hembras individuales fue mucho mayor que la variación causada por las fluctuaciones hormonales cíclicas. - ¿Son las ratones hembras o los ratones machos más variables en su comportamiento?
El estudio encontró que, en el contexto del comportamiento exploratorio en campo abierto, las ratones hembras exhibieron patrones de comportamiento más estables y menos variables, tanto dentro del mismo individuo a lo largo del tiempo como entre individuos, en comparación con los ratones machos. Esto desafía la suposición previa de que las fluctuaciones hormonales de las hembras las hacían menos fiables para la investigación conductual.
Conclusión
El uso de ratones en neurociencia es fundamental debido a sus similitudes biológicas y genéticas con los humanos, su facilidad de manejo y reproducción, y la capacidad de manipular su genoma para modelar enfermedades. Aunque históricamente ha existido un sesgo significativo hacia el uso de ratones machos, impulsado en parte por suposiciones sobre la variabilidad del ciclo estral femenino, una nueva investigación desafía esta idea, sugiriendo que las ratones hembras pueden ser modelos conductuales incluso más estables en ciertos contextos. Este hallazgo subraya la importancia crítica de incluir ambos sexos en la investigación para obtener una comprensión más completa y precisa tanto del cerebro como del comportamiento, avanzando así en la lucha contra las enfermedades neurológicas y psicológicas que afectan a todos.
Si quieres conocer otros artículos parecidos a Ratones en Neurociencia: Un Modelo Crucial puedes visitar la categoría Neurociencia.