Estrés y Neurociencia: Una Conexión Vital

El estrés es reconocido como un tema de gran relevancia en la investigación básica y clínica en el campo de la neurociencia. Aunque este fenómeno fisiológico es fundamental para la supervivencia, también está fuertemente relacionado con diversos trastornos cerebrales, incluyendo la depresión, la ansiedad y el trastorno de estrés postraumático (TEPT), según la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10). La investigación centrada en la complejidad del estrés sigue siendo un desafío, pero numerosos estudios en animales y humanos han realizado contribuciones sustanciales a su progreso en los últimos años. Es crucial, sin embargo, proporcionar avances más significativos en este campo mediante un enfoque translacional, integrando el conocimiento básico con la práctica clínica.

En este artículo, exploraremos la historia de la investigación sobre el estrés, destacando sus conceptos fundamentales, la compleja neuroanatomía (en realidad, redes) del sistema de estrés y sus ejes y mediadores clave, así como los dominios temporales de la respuesta al estrés. Finalmente, plantearemos las implicaciones clínicas derivadas de estos conceptos y discutiremos los desafíos futuros en la investigación del estrés.

La Historia del Estrés en la Ciencia

A principios del siglo pasado, el fisiólogo norteamericano Walter Bradford Cannon, tras una serie de investigaciones, recopiló las respuestas adaptativas viscerales a diferentes estímulos. Esta compilación, realizada principalmente en los laboratorios de fisiología de la Universidad de Harvard, describió cambios corporales que ocurrían en conjunto con eventos nociceptivos, hambre y frío, ejercicio y emociones fuertes. Cannon observó que las funciones que establecen y apoyan las reservas de energía del cuerpo en reposo, ante una situación estresante, se intensificaban inmediatamente o se interrumpían por completo para movilizar una gran cantidad de energía. Esta movilización permite una mejora en las potenciales respuestas de escape, ataque y/o defensa. A partir de estas observaciones, Cannon propuso lo que llamó la respuesta de “lucha o huida” (Cannon, 1915).

Pocos años después, Cannon acuñó el término homeostasis basándose en la idea del medio interno (milieu intérieur) de Claude Bernard. Cannon escribió: “la sangre y otros fluidos que rodean las células constituyen el ambiente interno con el que ocurren intercambios directos de cada célula, y este debe mantenerse siempre con parámetros adecuados para la función celular, independientemente de los cambios que puedan estar ocurriendo en el ambiente externo”. Cannon definió la homeostasis como la capacidad de mantener los sistemas fisiológicos en dirección a un equilibrio dinámico. El concepto de homeostasis, junto con la respuesta de lucha o huida, ha contribuido a la fundación de la investigación sobre el estrés.

Hans Selye, aún como estudiante de medicina, descubrió que los pacientes que sufrían de diferentes enfermedades a menudo exhibían síntomas similares que podían constituir un síndrome único. Estas evidencias se le presentaron nuevamente cuando buscaba nuevas hormonas, a partir de extractos ováricos de vaca, en el Departamento de Bioquímica de la Universidad McGill en Montreal. En su estudio, los efectos que se atribuyeron inicialmente a una hormona ovárica también se observaron después de la administración de varios otros extractos de diversos órganos y sustancias tóxicas. Estas últimas, independientemente del método de preparación, inducían los mismos cambios: aumento del tamaño de la corteza suprarrenal, úlceras gastrointestinales, así como involución del timo y los ganglios linfáticos, constituyendo así el llamado “Síndrome General de Adaptación” (Selye, 1936). El Síndrome General de Adaptación se caracteriza por un conjunto de respuestas no específicas que, según Selye, se desarrollan en tres etapas: (1) fase de alarma, caracterizada por manifestaciones agudas; (2) fase de resistencia, cuando las manifestaciones agudas desaparecen; y (3) fase de agotamiento, cuando la reacción de la primera etapa puede volver a estar presente o cuando puede ocurrir el colapso del organismo (Selye, 1936). En este contexto, se diseñó la base de la teoría del estrés y el concepto de estrés se construyó a partir de las leyes físicas de Hooke. Selye fue el primero en definir el estrés desde un punto de vista biológico como “una respuesta no específica del cuerpo a cualquier demanda que se le imponga” (Selye, 1950, 1976).

Científicos han descubierto que la respuesta a estímulos estresantes es elaborada y desencadenada por lo que ahora se conoce como el sistema de estrés, que integra una amplia diversidad de estructuras cerebrales que, colectivamente, son capaces de detectar eventos e interpretarlos como amenazas reales o potenciales: el factor estresante (Dedovic et al., 2009). Desde entonces, se ha realizado mucha investigación que ha promovido un gran conocimiento en el campo del estrés. Así, la percepción de amenazas reales o potenciales conduce a la liberación de moléculas mediadoras. La interacción entre estas moléculas y sus receptores correspondientes, tanto en la periferia como en el cerebro, resulta en la respuesta al estrés, que a través de mecanismos fisiológicos y conductuales restaura la homeostasis del cuerpo y promueve la adaptación (de Kloet et al., 2005a; Joëls y Baram, 2009).

En las últimas décadas, los conceptos iniciales de estrés han sido revisados. Sterling y Eyer (1988), así como otros (McEwen y Stellar, 1993; Schulkin et al., 1994), propusieron el nuevo concepto de alostasis, carga alostática y sobrecarga alostática. Estos conceptos tendrían en cuenta los hallazgos de los años 60, 70 y 80 de la investigación del estrés, como las variaciones fisiológicas en estados normales y la presencia de respuestas anticipatorias a los factores estresantes (Dallman, 2003; Schulkin, 2003). Estos últimos autores destacaron que los nuevos conceptos de alostasis, carga alostática y sobrecarga alostática son más biológicamente precisos que el estrés para comprender un sistema complejo de adaptación o inadaptación. En la definición de alostasis, el punto de ajuste para mantener un equilibrio fisiológico cambia constantemente, de modo que lo que es ideal para situaciones basales no es necesariamente ideal en situaciones estresantes (Koolhaas et al., 2010, 2011). Además, el punto de ajuste para mantener el equilibrio fisiológico en la alostasis no funciona de manera lineal, sino que puede ser regulado de varias formas (McEwen y Karatsoreos, 2015). Finalmente, los términos “carga alostática” y “sobrecarga alostática” consideran los efectos acumulativos de los factores estresantes en el cuerpo en situaciones fisiológicas normales y patológicas, respectivamente (McEwen y Karatsoreos, 2015).

A pesar de la propuesta del concepto de alostasis, algunos autores argumentan que el concepto de homeostasis fue interpretado de manera restringida, y el uso del término alostasis sería solo un cambio semántico, ya que el sistema de respuesta alostática sigue siendo el mismo sistema biológico estudiado en la respuesta homeostática (Dallman, 2003; Day, 2005). De hecho, los conceptos propuestos de alostasis aún ofrecen poca ayuda para la comprensión del estrés y, en lugar de aclarar, han generado varios malentendidos en la neurobiología del estrés (Davies, 2016). Finalmente, la necesidad de los conceptos de alostasis es cuestionada, con indicaciones de que no es necesaria ni deseable en este punto de la investigación del estrés (Dallman, 2003). En general, los conceptos de estrés, factor estresante y respuesta al estrés siguen siendo ampliamente utilizados y aceptados por la comunidad científica, y en consecuencia, los adoptamos en la presente revisión.

La Neuroanatomía del Estrés: Circuitos Clave

La respuesta al estrés implica un sistema eficiente, conservado evolutivamente y complejo, con modulación en varios niveles del sistema nervioso central (SNC), gobernando el aprendizaje, la memoria y la toma de decisiones estratégicas (Sapolsky y Pulsinelli, 1985; Sapolsky et al., 1985; Pavlides et al., 1993; Sapolsky, 2000a; McEwen, 2007; Joëls y Baram, 2009; Bains et al., 2015). El primer paso en la respuesta al estrés es la percepción de un factor estresante. Cuando una situación es percibida como una amenaza, el cerebro recluta varios circuitos neuronales para mantener la integridad fisiológica incluso en las condiciones más adversas (Ulrich-Lai y Herman, 2009). Sin embargo, la detección de diferentes tipos de factores estresantes requiere la activación de diferentes redes neuronales.

Los factores estresantes psicológicos y físicos activan diferentes redes neuronales y actividades celulares, dejando huellas distintivas en el cerebro. Los estímulos que producen perturbaciones reales del estado fisiológico, que abruman al organismo, por ejemplo, hemorragias o infecciones, se consideran factores estresantes físicos. Por otro lado, los factores estresantes psicológicos se definen generalmente como estímulos que amenazan el estado actual y se perciben en una condición anticipatoria, por ejemplo, estímulos ambientales aversivos, señales relacionadas con depredadores y la incapacidad de satisfacer impulsos internos (Dayas et al., 2001). Por lo tanto, los factores estresantes físicos y psicológicos son procesados por diferentes circuitos cerebrales, que pueden superponerse en algunos casos. Independientemente del procesamiento del factor estresante, el sistema de estrés se activará de manera coordinada. A continuación, presentamos información actualizada sobre el procesamiento cerebral de los factores estresantes físicos y psicológicos y cómo interactúan.

Los factores estresantes físicos se procesan principalmente en regiones del tronco encefálico y el hipotálamo (Dayas et al., 2001; de Kloet et al., 2005a; Fenoglio et al., 2006; Joëls y Baram, 2009; Ulrich-Lai y Herman, 2009). Generalmente, requieren una reacción sistémica inmediata, que puede considerarse reflexiva (Ulrich-Lai y Herman, 2009). Así, la primera fase de la respuesta al estrés (sistema simpático adrenomedular—SAM), proporciona una adaptación fisiológica rápida, resultando en respuestas de corta duración, como alerta, vigilancia y evaluación de la situación, permitiendo una decisión estratégica para enfrentar el desafío en la fase inicial de un evento estresante (de Kloet et al., 2005a; Joëls y Baram, 2009). Mientras que la fase secundaria involucra el mecanismo hormonal (eje Hipotálamo-Pituitario-Adrenal—HPA), considerado más lento en comparación con los mecanismos sinápticos que activan el SAM, pero que resulta en una respuesta secretora amplificada y prolongada (respuestas de larga duración). Tanto el eje SAM como el HPA se detallarán más adelante.

Cuando un factor estresante real es reconocido o percibido a través de señales (como dolor, inflamación y otras) por el tronco encefálico, se activan los neurocircuitos que incluyen neuronas autonómicas preganglionares y neuronas hipofisiotrópicas en el núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), generando respuestas rápidas del sistema nervioso autónomo (SNA) y del eje HPA (como se ilustra en la Figura 1; Ulrich-Lai y Herman, 2009). Además de varios núcleos del tronco encefálico, sistemas medulares y de la médula espinal (que participan en la activación del SNA a través de sus brazos simpático y parasimpático), los factores estresantes físicos inducen la activación de otras estructuras cerebrales que regulan la respuesta autonómica al estrés, incluyendo el NPV, el núcleo del tracto solitario (NTS) y el hipotálamo dorsomedial (HDM; Geerling et al., 2010). Estas estructuras también tienen proyecciones hacia ambos brazos del SNA simpático y parasimpático. El NPV contiene poblaciones distintas de neuronas que se proyectan a objetivos autonómicos en el tronco encefálico y la médula espinal (como la columna celular intermedia, el núcleo parabraquial, el DMX y el NTS) y a la salida simpática de la eminencia mediana, por lo tanto, la salida simpática puede ser mediada por el NPV, pero no exclusivamente.

Complementando el papel del NPV, otro núcleo hipotalámico importante es el HDM, que alberga poblaciones neuronales anatómicamente segregadas responsables de regular las respuestas autonómicas y también importantes para activar o inhibir la actividad del eje HPA (Ulrich-Lai y Herman, 2009). El Locus Coeruleus (LC; Cunningham y Sawchenko, 1988) y la médula ventrolateral rostral (MVLr; Dempsey et al., 2017) también inervan directamente la columna celular intermediolateral, mientras que el núcleo motor dorsal del nervio vago (NMDV) y el núcleo ambiguo (NA) median las salidas descendentes para el sistema nervioso parasimpático postganglionar (Saper y Stornetta, 2015). Es bien sabido que en el tronco encefálico, el NTS tiene un papel importante en las vías del estrés. Se encuentra en una posición estratégica y constituye un relevo para la información sensorial, visceral y somática (Sapolsky et al., 2000; Herman et al., 2003; Ulrich-Lai y Herman, 2009; Bains et al., 2015). Además, el NTS está directamente involucrado en el control de las funciones cardiovasculares y respiratorias, conteniendo diferentes grupos neuronales que reciben distintas vías ascendentes, como parte de la regulación de los sistemas baroreflejos y quimiorreceptores (Machado, 2001; Zoccal et al., 2014). El NTS también modula la actividad del eje HPA principalmente a través de proyecciones noradrenérgicas y adrenérgicas al NPV, pero algunos estudios indican la participación de otras vías catecolaminérgicas en esta modulación (Herman et al., 2003; Gaillet et al., 1991; Ritter et al., 2003).

Otras estructuras importantes para desencadenar la respuesta al estrés son los órganos circunventriculares (es decir, el núcleo preóptico mediano, el órgano subfornical (OSF) y el órgano vasculoso de la lámina terminal), que responden a perturbaciones en los fluidos y envían proyecciones a otras regiones cerebrales integradoras. Por ejemplo, la activación del NPV parvocelular medial por el OSF es esencial para la regulación central de la presión arterial por la angiotensina II y la regulación del comportamiento de beber (Simpson y Routtenberg, 1975; Hindmarch y Ferguson, 2016). Y finalmente, también se ha descrito que las regiones límbicas del prosencéfalo pueden contribuir al procesamiento de los factores estresantes físicos, influyendo en las funciones de las respuestas autonómicas al estrés y la activación del eje HPA (Ulrich-Lai y Herman, 2009). Estos circuitos de estrés límbico involucran la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF) que reciben información asociativa de áreas subcorticales y corticales, y su salida converge en sitios de relevo subcorticales, realizando un procesamiento descendente de la información límbica (regulación top-down; Ulrich-Lai y Herman, 2009). Estos circuitos se explorarán en la sección de superposición de circuitos y hemos destacado cómo los factores estresantes pueden interactuar con el sistema de recompensa (aproximación vs. aversión).

Mientras que los factores estresantes predominantemente físicamente demandantes tienen más probabilidades de evocar respuestas autonómicas al estrés, los factores estresantes psicológicos incontrolables y las amenazas socio-evaluativas provocan tanto respuestas físicas como cognitivas al estrés (Skoluda et al., 2015). Junto con los núcleos prosencefálicos, los componentes de los circuitos límbicos como la CPF, la amígdala, el hipocampo (HIPPO), el NPV, el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo accumbens (NAc) tienen un papel fundamental en la regulación de la respuesta al estrés (Ulrich-Lai y Herman, 2009; Russo y Nestler, 2013). La CPF es crítica para desarrollar respuestas apropiadas a los cambios ambientales, permitiendo la plasticidad conductual (Ridderinkhof et al., 2004). Sin embargo, la participación de la CPF en la respuesta al estrés es compleja, ya que diferentes subdivisiones anatómicas desempeñan roles distintos. Las lesiones bilaterales de la porción de la corteza prelimbica (PL) aumentan el nivel plasmático de la hormona adenocorticotrópica (ACTH), la corticosterona y la expresión de c-Fos en el NPV (Dioro et al., 1993; Figueiredo et al., 2003). Sin embargo, las lesiones de la corteza infralimbica (IL) reducen la secreción de corticosterona (Sullivan y Gratton, 1999). Además, estudios con comportamientos animales mostraron que las lesiones en sitios dorsales de la CPF resultan en efectos ansiogénicos, mientras que las lesiones en sitios ventrales de la CPF tienen efectos ansiolíticos (Sullivan y Gratton, 2002). Estos datos indican que PL e IL tienen efectos opuestos en la respuesta a factores estresantes psicológicos, inhibiendo la actividad del NPV con efectos ansiolíticos o estimulando el NPV con comportamientos ansiogénicos, respectivamente (Radley et al., 2006; Jones et al., 2011).

A pesar de la conexión funcional entre la CPF y el NPV, estudios anatómicos indican que la CPF solo tiene proyecciones indirectas al NPV (Herman et al., 2003). La PL inerva varias neuronas GABAérgicas en el BNST, lo que induce la inhibición del NPV, mientras que se sugiere que la vía IL se proyecta a neuronas no GABAérgicas en el BNST para estimular el NPV (Radley, 2012). Sin embargo, aún queda por dilucidar las vías exactas entre el NPV y la CPF (Bains et al., 2015). La CPF también tiene proyecciones importantes a la amígdala, una estructura importante asociada con el procesamiento emocional (Gabbott et al., 2005; LeDoux, 2007). Inicialmente, todo el complejo amigdalino parece promover la síntesis y secreción de corticosteroides (Kawakami et al., 1968; Saito et al., 1989). Sin embargo, estudios posteriores mostraron que los subnúcleos de la amígdala tienen roles distintos en la respuesta al estrés (Roozendaal et al., 2009). El complejo amigdalino se puede dividir en el núcleo basolateral (BLA), el núcleo central de la amígdala (CeA) y el núcleo medial (MeA). Entre estos, el BLA tiene un papel importante en el procesamiento de factores estresantes psicológicos (Janak y Tye, 2015), siendo activado principalmente por factores estresantes anticipatorios (Cullinan et al., 1995). Sin embargo, el BLA no afecta la liberación de corticosterona por sí mismo (Seggie, 1987). El papel del BLA en el procesamiento de factores estresantes psicológicos parece ser más crítico para la consolidación de memorias aversivas (Roozendaal et al., 2009). Las infusiones intra-BLA de agonistas de receptores GABAérgicos deterioran la consolidación de la memoria aversiva (Brioni et al., 1989).

Además, después de la excitación emocional, las neuronas del BLA muestran aumentos duraderos en las tasas de disparo espontáneo, lo que podría facilitar la consolidación de memorias emocionales a través de cambios en la plasticidad sináptica (Pelletier et al., 2005). Las alteraciones en el aprendizaje emocional y asociativo (es decir, agresión e indefensión aprendida) aumentaron la arborización dendrítica en las neuronas del BLA (Vyas et al., 2004; Bennur et al., 2007; Wood et al., 2008). Específicamente, algunos estudios indican que la vía BLA-CPF desempeña un papel importante en la consolidación de la memoria y la respuesta al estrés (Laviolette y Grace, 2006; Felix-Ortiz et al., 2016; Burgos-Robles et al., 2017). El BLA tiene extensas proyecciones glutamatérgicas monosimétricas bidireccionales con la CPF (PL e IL; Gabbott et al., 2005; Dilgen et al., 2013; McGarry y Carter, 2016), lo cual es crucial para el aprendizaje emocional, las respuestas relacionadas con el miedo, los comportamientos similares a la ansiedad y las interacciones sociales (Laviolette y Grace, 2006; Felix-Ortiz et al., 2016; Burgos-Robles et al., 2017). Finalmente, la actividad de la respuesta al estrés en el BLA probablemente no solo depende de las interacciones con la CPF, sino también está mediada por proyecciones entre el NPV y la amígdala (Prewitt y Herman, 1998). El BLA tiene una abundante salida hacia el CeA y el MeA, que tienen conexiones multisimpáticas con el NPV (Herman et al., 2003). El CeA y el MeA inervan estructuras del tronco encefálico que se proyectan directamente al NPV, como el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST; Prewitt y Herman, 1998).

Sin embargo, evidencia reciente con enfoques optogenéticos indica que las proyecciones del NPV al CeA se activan durante la recuperación de memorias de miedo a largo plazo. En contraste, la recuperación de memorias a corto plazo depende principalmente de las entradas de la CPF al BLA, indicando un cambio dependiente del tiempo en los circuitos de memorias de miedo (Do-Monte et al., 2015). A su vez, el CeA tiene conexiones directas con la sustancia gris periacueductal (SGP), un área fundamental que organiza la respuesta a la amenaza (LeDoux, 2012). Específicamente, la SGP dorsal está relacionada con la exposición a amenazas incondicionadas y la SGP ventral se activa en amenazas condicionadas, cada una con salidas conductuales distintas. Mientras que las lesiones en la SGP dorsal aumentaron el comportamiento de congelación, el daño a la SGP ventral disminuyó la congelación (De Oca et al., 1998; LeDoux, 2012). Otra estructura límbica importante para el procesamiento del estrés es la formación hipocampal (McEwen et al., 1968; Smotherman et al., 1981), que consta del giro dentado (GD) y las subáreas del cuerno de Amón/Cornus Ammonics (CA) que componen el conocido circuito trisimpático, primero de las células granulares del GD a las células piramidales de CA3 y luego de CA3 a las células piramidales de CA1 (Amaral y Witter, 1989; Andersen et al., 2000; Naber et al., 2001).

Mientras que el GD recibe la mayoría de las aferentes extrahipocampales de la corteza entorrinal a través de la vía perforante (Witter, 2007), las neuronas piramidales de CA1 y el subículo son la principal salida del HIPPO a varias áreas, como proyecciones excitatorias a la CPF (PL e IL) y proyecciones inhibitorias indirectas al NPV (Barbas y Blatt, 1995; Herman y Mueller, 2006). El control inhibitorio hipocampal sobre el eje HPA actúa de manera de retroalimentación negativa, inhibiéndolo (Jacobson y Sapolsky, 1991; Herman et al., 1996). La entrada hipotalámica principalmente indirecta del HIPPO se origina en CA1 y el subículo, que inervan densamente el BNST y las estructuras hipotalámicas, excepto el NPV (Canteras y Swanson, 1992; Cullinan et al., 1993). Las proyecciones del HIPPO tanto a la CPF como al BLA presentan algunos de los roles más importantes en la memoria, pero especialmente para la regulación de la respuesta al estrés psicológico (Godsil et al., 2013). El HIPPO tiene conexiones bidireccionales con el BLA, pero al mismo tiempo permite que la CPF module el sistema de estrés con un control descendente (top-down) (Mcdonald, 1998; Janak y Tye, 2015; Radley et al., 2015). Sin embargo, las eferentes glutamatérgicas monosimpáticas de CA1 y el subículo a PL e IL pueden verse funcionalmente alteradas después de un estrés psicológico intenso (Zheng y Zhang, 2015). En una experiencia emocional fuerte, el HIPPO y el BLA activan rápidamente los mecanismos de plasticidad sináptica relacionados con la memoria, mientras que la función de la CPF se suprime, promoviendo memorias flashbulb duraderas (Diamond et al., 2007). Por lo tanto, en presencia de factores estresantes psicológicos, si la actividad de la amígdala y el HIPPO se vuelve más prevalente, el sistema de estrés puede cambiar a un control ascendente (bottom-up) (Arnsten, 2009).

Además, el estrés psicológico prolongado disminuye la proyección glutamatérgica a las interneuronas en el BLA, lo que lleva a la pérdida de la inhibición del BLA por la CPF y, finalmente, a la hiperexcitabilidad del BLA, que es responsable de las anormalidades conductuales relacionadas con el estrés (Wei et al., 2017). En este punto, entre varios núcleos hipotalámicos que están directamente involucrados en la regulación del eje HPA y las respuestas autonómicas a los factores estresantes, el NPV se destaca como el principal integrador de las señales de estrés (Herman et al., 2003; Ulrich-Lai y Herman, 2009). En general, las neuronas parvocelulares mediales del NPV reciben proyecciones de primer o segundo orden de vías somáticas aferentes nociceptivas, viscerales, humorales o sensoriales, además de las del sistema límbico y de recompensa como la CPF, la amígdala, el HIPPO, el ATV y el NAc (Russo y Nestler, 2013; Bains et al., 2015). Como ya se mencionó anteriormente, la mayoría de las conexiones límbicas-NPV son indirectas y se realizan a través de grupos de células GABAérgicas en el BNST y las regiones peri-NPV del hipotálamo (Crestani et al., 2013). Estudios que involucran mapeo de actividad (principalmente expresión de c-Fos) han demostrado un papel importante del BNST en la regulación del eje HPA (Zhu et al., 2001), mientras que los núcleos posteriores del BNST están involucrados en la inhibición del eje HPA, los núcleos anteroventrales están involucrados en su excitación (Choi et al., 2007). En el sistema de recompensa, la inhibición farmacológica del NAc aumentó la expresión de c-Fos en el NPV (Noh et al., 2012). Finalmente, las neuronas parvocelulares del NPV están estratégicamente conectadas con varios núcleos del tronco encefálico y el prosencéfalo como el NTS, HDM, LC, VLM, NMDV y NA, importantes para el procesamiento e integración de ambas modalidades de factores estresantes, físicos y psicológicos, lo que resulta en una rápida activación del eje HPA (Ulrich-Lai y Herman, 2009; Senst y Bains, 2014).

Muchas de las redes y áreas cerebrales mencionadas anteriormente como responsables de los factores estresantes físicos y psicológicos pueden sonar exclusivamente relacionadas con el tronco encefálico y el prosencéfalo, respectivamente. Sin embargo, algunas estructuras también se activan con diferentes modalidades de factores estresantes. El circuito de recompensa mejor caracterizado en el cerebro está compuesto por neuronas dopaminérgicas en el ATV que se proyectan al NAc, una subdivisión del estriado ventral (Bath et al., 2017). Los centros primarios de recompensa del cerebro están interconectados de manera compleja en la red de recompensa cerebral, pero principalmente el ATV y el NAc regulan las áreas límbicas mencionadas anteriormente (Heshmati y Russo, 2015). El tono dopaminérgico del ATV es fundamental para el reconocimiento de recompensas o castigos en el ambiente (Russo y Nestler, 2013). Excitar todas las neuronas del ATV potencia/imita los efectos inducidos por el estrés de derrota social en la evitación social y la anhedonia, mientras que silenciar todas las neuronas del ATV (independientemente de la región de proyección o el tipo de célula) promueve el efecto opuesto (Krishnan et al., 2007). Por otro lado, la estimulación optogenética de las neuronas dopaminérgicas del ATV conduce a una preferencia de lugar condicionada (Tsai et al., 2009), mientras que la inhibición del ATV promueve la aversión de lugar condicionada (Tan et al., 2012).

Sin embargo, el ATV está compuesto por diferentes subpoblaciones neuronales, que participan en distintos circuitos que codifican diferentes firmas motivacionales (Lammel et al., 2012, 2014). Las neuronas dopaminérgicas del ATV se proyectan al NAc, HIPPO, BLA y CPF. Sin embargo, el NAc también recibe inervaciones glutamatérgicas del HIPPO ventral, BLA y CPF (Russo y Nestler, 2013; Lammel et al., 2014) y todos estos núcleos están bajo la influencia reguladora de la dopamina. De hecho, las neuronas dopaminérgicas que inervan la CPF medial muestran una reducción en la tasa de disparo después del estrés crónico de derrota social (Chaudhury et al., 2012). Las neuronas dopaminérgicas en el ATV exhiben dos patrones de actividad de disparo espontáneo: un disparo de espiga única de baja frecuencia y un disparo en ráfaga, regulando eficazmente la actividad de las neuronas en las áreas objetivo dopaminérgicas y codificando señales relacionadas con la recompensa (Grace et al., 2007). Este mecanismo de codificación y activación de redes específicas tiene sentido, ya que la respuesta conductual a una experiencia gratificante (aproximación) frente a una experiencia aversiva (aversión) es diferente y, por lo tanto, involucra circuitos neuronales diferentes, quizás superpuestos (Lammel et al., 2011).

En consecuencia, asociando esta fina regulación del ATV al procesamiento del estrés, se ha propuesto que una vía ventral específica del ATV está relacionada con el estrés físico doloroso. Varios hallazgos mostraron que las células dopaminérgicas que se proyectan específicamente a la CPF medial regulan el proceso de estímulos nocivos (Abercrombie et al., 1989; Mantz et al., 1989; Bassareo et al., 2002; Brischoux et al., 2009; Matsumoto y Hikosaka, 2009; Lammel et al., 2011). Pero es importante mencionar que, aunque la dopamina tiene un papel central en el procesamiento de los factores estresantes físicos, en este escenario, el NAc tiene el papel central en la regulación del sistema de recompensa (Grace et al., 2007), que está profundamente relacionado con el procesamiento de los factores estresantes psicológicos y la promoción de la flexibilidad conductual (Heshmati y Russo, 2015). Esencialmente, las proyecciones del HIPPO al NAc promueven la susceptibilidad al estrés psicológico, la vía BLA-NAc aumenta el comportamiento de búsqueda de recompensa y la vía CPF-NAc promueve la resiliencia (Stuber et al., 2011; Vialou et al., 2014; Bagot et al., 2015; Heshmati y Russo, 2015). El aumento del disparo de las neuronas dopaminérgicas del ATV que inervan el NAc ocurre solo en ratones susceptibles después del estrés crónico de derrota social, mientras que la vía ATV-CPF redujo el disparo después del mismo protocolo (Chaudhury et al., 2012). Por lo tanto, podemos ver que, mientras que las vías mesocorticales codifican el procesamiento físico, el NAc puede representar un centro importante en el procesamiento del estrés psicológico.

No solo la actividad de la CPF corresponde a un punto caliente integrador de los circuitos límbicos y de recompensa, sino que también su contribución a la inhibición del eje HPA por el control descendente de la CPF es crucial. Si la retroalimentación inhibitoria del eje HPA no funciona correctamente, como en el caso del estrés crónico y los trastornos neuropsiquiátricos, la pérdida de retroalimentación negativa en el NPV regulada por la CPF y el HIPPO, asociada a la hiperexcitabilidad del BLA y el silenciamiento del NAc, crea una retroalimentación positiva en el NPV que puede tanto sobrecargar el sistema de estrés (Duvarci y Paré, 2007; Willner et al., 2013) como agotar el sistema de recompensa (Heshmati y Russo, 2015). Además, con respecto a la CPF, datos interesantes han revelado que la estimulación de PL mejora las respuestas de corticosterona mediadas por hipoxia y la activación del NPV mediante mapeo de c-Fos (Jones et al., 2011). Algunos núcleos del tronco encefálico que regulan la respuesta autonómica, como el NMDV y el NA, reciben y envían información hacia y desde otras regiones del SNC, respectivamente, incluyendo las porciones IL y PL de la CPF, el CeA y el BNST (Ulrich-Lai y Herman, 2009). El CeA, mencionado anteriormente como un centro central en la respuesta al miedo, también se considera un nodo clave para la integración del estrés (Ulrich-Lai y Herman, 2009). Además, el NTS también está densamente inervado por proyecciones aferentes del CeA (Smith y Vale, 2006). El NTS puede activarse durante paradigmas de condicionamiento, lo que sugiere que esta vía también desempeña un papel en la integración del estrés anticipatorio (Pezzone et al., 1993).

Es importante destacar que diferentes modalidades de factores estresantes que activan el NPV también activan el sistema LC-Norepinefrina (LC-NE), como la restricción, el choque (notablemente impredecible), el estrés audiogénico, los desafíos autonómicos e inmunológicos y también el estrés social (Wood y Valentino, 2016). El LC es un núcleo pontino compacto adyacente al cuarto ventrículo y alberga la mayoría de las neuronas que expresan NE en el cerebro e inerva toda la neuraxis (Swanson y Hartman, 1975). La activación del LC-NE ocurre en paralelo y coordinada con la activación del NPV. Esta comunicación cruzada entre estos núcleos permite un procesamiento cognitivo de la respuesta al estrés, activando regiones límbicas y prosencefálicas, como el HIPPO y la corteza, que gobiernan la excitabilidad neuronal, la cognición, la memoria y los comportamientos complejos (Joëls y de Kloet, 1989; Wood y Valentino, 2016). Técnicas recientes, como la quimiogenética, la optogenética, combinadas con el trazado retrógrado tradicional, que permiten la manipulación selectiva del sistema LC-NE en roedores, han determinado el papel fundamental del LC-NE, por ejemplo, en el comportamiento similar a la ansiedad inducido por el estrés (McCall et al., 2015).

Curiosamente, la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), que inicialmente fue descubierta y definida como la hormona que inicia la cascada que finalmente conduce a la liberación de glucocorticoides, parece destacarse como la molécula que coordina la comunicación cruzada entre los dos sistemas (Valentino y Van Bockstaele, 2008). La red LC-NE es un objetivo principal de la CRH (Chappell et al., 1986; Wood y Valentino, 2016). Durante el estrés, la CRH se libera en el LC, aumentando la tasa de disparo neuronal y, en consecuencia, la liberación de NE en los objetivos del prosencéfalo (Valentino et al., 1991; Jedema y Grace, 2004). Diferentes estructuras que coordinan el procesamiento autonómico y límbico, como el CeA (Van Bockstaele et al., 1998), el BNST (Van Bockstaele et al., 1999), el NPV (Reyes et al., 2005), el núcleo paragigantocelular y el núcleo de Barrington (Valentino et al., 1992, 1996) envían proyecciones moduladoras de CRH al LC. El núcleo de Barrington es uno de los pocos núcleos que realmente envía proyecciones directamente al núcleo del LC y también tiene proyecciones importantes a la columna preganglionar de la médula espinal lumbosacra (Valentino et al., 1996). Curiosamente, la liberación de CRH dentro del LC también está regulada por los niveles basales de corticosteroides (Valentino y Van Bockstaele, 2008). Esta comunicación entre el eje HPA y el LC-NE determina la base estructural para la excitación emocional, facilita la cognición y promueve respuestas conductuales flexibles al estrés (Cole y Koob, 1988; Valentino y Van Bockstaele, 2008), ya que la liberación de CRH en el LC durante el estrés facilita el cambio de atención entre diversos estímulos (Snyder et al., 2012). Por lo tanto, esta comunicación cruzada permite a los organismos adaptar diferentes estrategias para hacer frente a los constantes cambios ambientales.

Los Ejes Principales: SAM y HPA

La respuesta al estrés a factores estresantes físicos y/o psicológicos, organizada por los circuitos cerebrales previamente descritos, implica una rápida adaptación fisiológica mediada principalmente por catecolaminas (de Kloet et al., 2005a; Joëls y Baram, 2009; Tank y Lee Wong, 2015). De hecho, la epinefrina (E) y la norepinefrina (NE) son secretadas por la médula suprarrenal (Cannon, 1914; de Kloet et al., 2005a; Joëls y Baram, 2009; Kvetnansky et al., 2009; Tank y Lee Wong, 2015) y la NE por los nervios simpáticos (Euler, 1946; Kvetnansky et al., 2009; Tank y Lee Wong, 2015). Los circuitos responsables de estas modulaciones autonómicas incluyen proyecciones directas desde el NPV, LC y MVLr (Iversen et al., 2000; Ulrich-Lai y Herman, 2009) a las neuronas simpáticas preganglionares presentes en la columna celular intermediolateral dorsal (CIML) de la médula espinal (región toracolumbar), siendo estos núcleos modulados por el NTS (Ulrich-Lai y Herman, 2009). Cada fibra preganglionar se conecta con muchas neuronas postganglionares ubicadas en uno o varios ganglios prevertebrales o núcleos paravertebrales simpáticos (Boron y Boulpaep, 2009). Aunque hay muchas vías eferentes del SNA, solo dos neuronas son necesarias para transmitir impulsos entre el SNC y el tejido efector (Mccorry, 2007).

Otras neuronas preganglionares, que terminan en la médula espinal, no hacen sinapsis con una neurona postganglionar. Por ejemplo, hacen sinapsis directamente con células cromafines en la médula suprarrenal (Mccorry, 2007; Boron y Boulpaep, 2009). Este tejido glandular sintetiza y secreta E y NE, siendo la E el 80% de la producción de catecolaminas por la médula suprarrenal en humanos (Goldstein et al., 2003; Dünser y Hasibeder, 2009; Tank y Lee Wong, 2015). Así, estos dos componentes aumentan la capacidad de la división simpática para influir en las respuestas viscerales del cuerpo (Boron y Boulpaep, 2009). La activación del sistema simpático conduce a la activación de vías de señalización que evocan cambios en vasos sanguíneos, glándulas, órganos viscerales y músculos lisos (Tank y Lee Wong, 2015). El componente parasimpático del SNA regula la acción y duración de las respuestas autonómicas, generando el llamado “tono vagal” de los sistemas cardíaco y respiratorio (Iversen et al., 2000; McEwen, 2007; Davidson y McEwen, 2012). Las neuronas parasimpáticas preganglionares se originan en los segmentos vertebrales craneosacrales (tronco encefálico y médula espinal sacra) y hacen sinapsis con las neuronas postganglionares en los ganglios terminales ubicados más periféricamente, y generalmente en la pared de los órganos diana. Las neuronas postganglionares parasimpáticas estimulan los receptores muscarínicos y nicotínicos presentes en la membrana de las células diana liberando acetilcolina (Boron y Boulpaep, 2009). El efecto causado por cualquiera de estas sustancias, acetilcolina, norepinefrina y epinefrina, depende de las propiedades bioquímicas de las células y de la distribución de los receptores en un tejido determinado (Mccorry, 2007).

En general, se considera que la activación del SAM media efectos a corto plazo, con respuestas rápidas, mientras que la activación del eje HPA conduce a efectos a corto y largo plazo (Joëls y Baram, 2009; Tank y Lee Wong, 2015). Como se mencionó anteriormente, las interacciones de estos sistemas de estrés principales (SAM y HPA) ocurren en varios niveles, funcionando de manera cooperativa y/o secuencial, actuando de manera opuesta en la mayoría de los órganos viscerales diana. Aunque estos sistemas simpático y parasimpático actúan independientemente uno del otro (Antunes-Rodrigues et al., 2005; Ulrich-Lai y Herman, 2009; Tank y Lee Wong, 2015), la dominancia del sistema simpático ocurre en condiciones como el ejercicio y las reacciones de “lucha o huida”, mientras que el sistema parasimpático predomina durante las condiciones de reposo (Mccorry, 2007).

La E y la NE interactúan con los receptores adrenérgicos presentes en las membranas celulares de los músculos lisos y en numerosos órganos, así como en neuronas ampliamente distribuidas en el SNC (Mccorry, 2007; Tank y Lee Wong, 2015). Estos receptores son los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), que son homólogos a los receptores muscarínicos, es decir, son proteínas incrustadas en la membrana celular con siete dominios transmembrana (Mccorry, 2007; Dünser y Hasibeder, 2009). Hay dos tipos principales de receptores adrenérgicos: receptores α-adrenérgicos y β-adrenérgicos, con sus subtipos (Langer, 1980; Guimarães y Moura, 2001; Dünser y Hasibeder, 2009). El aumento de E y NE circulantes causa cambios fisiológicos generales que preparan al cuerpo para la reacción de “lucha o huida” (Cannon, 1915, 1929; Bowman, 1930). Sus efectos incluyen: mantenimiento del estado de alerta, acciones metabólicas (aumento de glucosa a través de la glucogenólisis y gluconeogénesis, lipólisis, aumento del consumo de oxígeno y termogénesis) y acciones cardiovasculares (Aires, 2012). El sistema noradrenérgico central, específicamente el LC, está involucrado en múltiples circuitos neuroquímicos, teniendo conexiones con estructuras neuroanatómicas involucradas en la respuesta al estrés, como el HIPPO, la amígdala y la neocorteza temporal. Estudios indican un papel importante del LC en respuesta al estrés agudo (Myers et al., 2017), actuando como un “sistema de alarma”, en la atención, excitación y respuestas defensivas (Cassens et al., 1981; Valentino y Van Bockstaele, 2008). Sin embargo, la activación crónica del LC puede tener un papel potencial en el desarrollo de comportamientos patológicos relacionados con el estrés (Southwick et al., 1999; Ziegler et al., 1999; Valentino et al., 2012; George et al., 2013; Reyes et al., 2015), lo cual se discutirá en una de las secciones siguientes.

Así, la liberación de NE tiene acciones centrales, coordina y modula respuestas autonómicas, endocrinas y neuroendocrinas, a través de extensas conexiones cerebrales y de la médula espinal, mientras que las proyecciones directas del LC a la división parvocelular medial del NPV (Cunningham y Sawchenko, 1988) permiten la modulación del eje HPA (Armario et al., 2012). Por otro lado, la actividad del propio LC puede ser influenciada por la CRH a través de proyecciones aferentes de la amígdala y los núcleos del tronco encefálico (McCall et al., 2015; Sun et al., 2015), facilitando las complejas reacciones conductuales y cognitivas al estrés (Valentino y Van Bockstaele, 2008).

Cuando un organismo se enfrenta a un estímulo amenazante, ya sea psicológico o físico, como se explicó en las secciones anteriores, se activan muchas áreas cerebrales de manera coordinada para reclutar una estructura compleja conocida como hipotálamo, compuesta por muchos subnúcleos. Como ya se discutió, entre esos núcleos se encuentra el NPV, responsable de desencadenar la activación del eje HPA, uno de los componentes principales de la respuesta al estrés. El NPV sintetiza tres compuestos neuroquímicos diferentes que se comportan como neurotransmisores u hormonas, dependiendo de dónde actúen. Estos compuestos son la oxitocina, la vasopresina y la CRH (Vale et al., 1981; Sawchenko et al., 1992, 1996). La hipófisis se sitúa caudalmente y por encima del quiasma óptico, y consta de una porción anterior (adenohipófisis), que sintetiza y secreta hormonas, y de una porción posterior (neurohipófisis), que almacena oxitocina y vasopresina sintetizadas por las neuronas parvocelulares en el NPV (McCann y Brobeck, 1954; Joëls y Baram, 2009). Cuando la CRH llega a la hipófisis anterior, estimula las corticotrofas para sintetizar y liberar la ACTH (Vale et al., 1981). La ACTH se secreta a través del sistema portal hipofisario y actúa sobre la corteza de la glándula suprarrenal, más específicamente en la capa media llamada fasciculada (Vale et al., 1978; Herman et al., 2003), responsable de la síntesis y secreción de glucocorticoides (Vale et al., 1978). El principal glucocorticoide en humanos es el cortisol, y su equivalente en roedores es la corticosterona (de Kloet, 2013).

Aunque el eje HPA tiene un ritmo ultradiano (Young et al., 2004; de Kloet y Sarabdjitsingh, 2008; Lightman y Conway-Campbell, 2010), los niveles de hormonas corticosteroides siguen un ritmo circadiano, así como un pico de secreción de glucocorticoides en humanos, que ocurre durante la madrugada y en roedores al comienzo de la tarde (Reppert y Weaver, 2002). Hay muchas evidencias que indican que el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo es el generador del ritmo circadiano (Welsh et al., 1995; Jagota et al., 2000; Reppert y Weaver, 2002; Engeland y Arnhold, 2005). Los glucocorticoides actúan sobre la hipófisis anterior, el NPV y otras estructuras cerebrales, como el HIPPO (McEwen et al., 1968), controlando la actividad del eje HPA. Este fenómeno se llama bucles de retroalimentación negativa corta y larga, respectivamente (de Kloet et al., 1991; Joëls y Baram, 2009; Bains et al., 2015). Los glucocorticoides son esteroides y atraviesan fácilmente las membranas celulares, y dado que se liberan en el torrente sanguíneo, pueden llegar virtualmente a cualquier célula del cuerpo. Aunque periféricamente los glucocorticoides actúan masivamente en varios órganos diana, aquí nos enfocamos en sus efectos en el cerebro.

El cortisol, o corticosterona en roedores, ejerce sus efectos en el cerebro uniéndose a dos tipos de receptores, el receptor de glucocorticoide (RG) y el receptor de mineralocorticoide (RM; Reul y de Kloet, 1985; de Kloet et al., 2005a,b). Estos receptores median los efectos de los glucocorticoides en el cerebro a través de mecanismos genómicos y no genómicos (Verkuyl et al., 2005; de Kloet y Sarabdjitsingh, 2008; Groeneweg et al., 2012; Joëls et al., 2012). Por lo tanto, las características de los RG y RM, como su distribución, afinidad y mecanismo de acción, son determinantes para regular la homeostasis en condiciones basales o para promover la adaptación a través de la respuesta al estrés. El RM muestra 10 veces más afinidad por la corticosterona que el RG (Reul y de Kloet, 1985). Esta diferencia se traduce en la ocupación de los receptores a lo largo del día; durante la fase baja del ciclo circadiano, cuando los niveles de glucocorticoides son bajos, los RM están ocupados mientras que los RG están en su mayoría libres. Durante la fase pico del ciclo circadiano, o después de una alta liberación de glucocorticoides debido a la respuesta al estrés, los RM están completamente ocupados mientras que los RG están parcialmente ocupados (Kitchener et al., 2004; Young et al., 2004). Aunque los glucocorticoides pueden llegar a todas las neuronas del cerebro, ejercen efectos sobre aquellas neuronas que expresan RG y RM. Los RG son abundantes y están ampliamente distribuidos por todo el cerebro. Por otro lado, los RM se expresan en áreas restringidas del cerebro (Reul y de Kloet, 1986).

También es importante mencionar que hay algunas estructuras clave que expresan ambos receptores, como el NPV, HIPPO, amígdala, septum lateral, LC y NTS, entre otras. Además, los RG y RM también co-localizan con receptores adrenérgicos, permitiendo la interacción entre los ejes SAM y HPA (Härfstrand et al., 1986; Joëls y de Kloet, 1989; Pu et al., 2007; Krugers et al., 2012; Zhou et al., 2012). Tras unirse a RG o RM, ubicados en el citosol, el complejo receptor-ligando forma monómeros o dímeros (homo o heterodímeros) que se translocan al núcleo y se unen a regiones promotoras de aproximadamente el 1%-2% del genoma (conocidas como Elementos de Respuesta a Glucocorticoides), o interactúan con factores de transcripción, generalmente dificultando su eficacia (Morsink et al., 2006; Datson et al., 2008; Grbesa y Hakim, 2017; Weikum et al., 2017). Estos efectos tardíos y duraderos de la activación de los receptores RG y RM (Joëls et al., 2012) median la transcripción de proteínas involucradas en procesos inmunológicos, cognitivos, metabólicos y muchos otros procesos fisiológicos, con el fin de promover cambios en la fisiología y el comportamiento.

Además, también se ha demostrado que los RG y RM no solo desencadenan procesos genómicos, sino que existen estudios que muestran claramente efectos rápidos de la activación de RM y RG localizados en la membrana (Borski, 2000; Johnson et al., 2005; Karst et al., 2005; Olijslagers et al., 2008; Wang y Wang, 2009; Evanson et al., 2010; Karst et al., 2010; Roozendaal et al., 2010; Groeneweg et al., 2012; Nahar et al., 2016). Es importante mencionar que se ha demostrado que los niveles de RG y, en consecuencia, la función del eje HPA, pueden ser modulados por el ambiente, así como por las experiencias de vida (factores estresantes agudos y crónicos), a través de cambios estables en la cromatina del ADN, que no alteran la secuencia de ADN, un mecanismo conocido como epigenética (Hunter et al., 2009; Griffiths y Hunter, 2014; Buschdorf y Meaney, 2015). Alteraciones como la metilación y la acetilación de histonas ocurren en todo el genoma, mejorando o dificultando la actividad de la cromatina; sin embargo, la metilación del ADN también puede ocurrir de manera específica de un gen, alterando su expresión (Tsankova et al., 2006; Nestler, 2014). De hecho, Weaver et al. (2004) demostraron que factores ambientales, como el cuidado materno, desempeñan un papel fundamental en la programación de la función del eje HPA, más específicamente en el gen del miembro 1 del grupo C de la subfamilia de receptores nucleares 3 (NR3C1) (RG), que persiste hasta la edad adulta. Estos autores demostraron que las crías que recibieron poco cuidado (lamer y acicalar a las crías) de sus madres tenían una mayor metilación del NC3R1 hipocampal asociada con una menor expresión de RG, en comparación con aquellas que recibieron altos niveles de lamido y acicalamiento. La modulación epigenética de la expresión de RG también se ha descrito en humanos, como destacan Palma-Gudiel et al. (2015) y Smart et al. (2015), y aunque algunos estudios señalan el hecho de que el estrés (adversidades tempranas en la vida) conduce a la hipermetilación de NR3C1, la asociación de estos cambios epigenéticos con psicopatologías como la depresión en humanos sigue siendo controvertida (McGowan et al., 2009; Alt et al., 2010; Na et al., 2014; Palma-Gudiel et al., 2015; Smart et al., 2015). Por otro lado, los datos preclínicos han asociado las alteraciones epigenéticas inducidas por el estrés con la vulnerabilidad o la resiliencia a condiciones similares a la psiquiatría (Covington et al., 2009, 2011; Wilkinson et al., 2009; Nestler, 2014).

El Estrés y el Sistema Inmune

Como se mencionó anteriormente, es a través del receptor RG que el eje HPA modula el sistema inmunológico, lo que implica interacciones proteína-proteína y/o ADN (para una revisión más detallada, ver Liu et al., 2014). Aunque el descubrimiento de la interacción entre los sistemas inflamatorio y endocrino data de hace mucho tiempo, sigue siendo un tema candente en el campo de la investigación del estrés. En el mismo período en que Hans Selye descubrió sus hallazgos canónicos sobre el estrés, la prestigiosa Clínica Mayo desarrolló la sustancia E (Neeck, 2002; Hillier, 2007; Lupien, 2015). Esta sustancia cristalizada por el Dr. Kendall (Mason et al., 1936) se estaba utilizando para tratar la enfermedad de Addison (Kendall, 1953), más tarde reconocida como cortisol, lo que dio lugar a una miríada de medicamentos “milagrosos” para una variedad de trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide (Neeck, 2002; Hillier, 2007; Lupien, 2015).

Más recientemente, la investigación sobre la relación entre las hormonas del estrés y el sistema inmunológico ha desentrañado muchas vías intrincadas que también pueden explorarse por sus implicaciones clínicas. Se ha postulado que, además de preparar el cuerpo para lidiar con las demandas del entorno, el estrés activa el sistema inmunológico, que participa en la defensa activa contra lesiones físicas y patógenos. En última instancia, se producen citoquinas para promover múltiples tipos de respuestas inflamatorias (Takahashi et al., 2018). Pero informes afirmaron que la actividad inflamatoria mejorada por el estrés está presente en ausencia de patógenos infecciosos, especialmente en pacientes deprimidos (Audet et al., 2014). Para abordar si el estrés o sus hormonas son pro o antiinflamatorios, la evidencia utilizando modelos de roedores demostró que el estrés en sí mismo puede ser tanto pro como antiinflamatorio. Algunos autores han propuesto que el momento de los desafíos inmunológicos y las mediciones determina la dirección de las acciones de los glucocorticoides. Esos autores propusieron que los glucocorticoides inicialmente presentan una acción antiinflamatoria, pero más tarde sensibilizan la respuesta inmunológica en la fase de recuperación (después del factor estresante; Frank et al., 2013).

El estrés puede influir directamente en la señalización inmunológica de dos maneras principales: reduciendo los efectos inhibitorios de las acciones de los glucocorticoides o estimulando directamente el sistema inmunológico a través del eje HPA y SAM (Liu et al., 2014; Wohleb et al., 2015). Pero no solo los componentes neuronales del estrés activan el sistema inmunológico, el sistema inmunológico también afecta el SNC, modulando el eje HPA (Berkenbosch et al., 1987; Linthorst et al., 1994; Angeli et al., 1999). Por lo tanto, de forma aguda, las experiencias estresantes aumentaron los niveles de citoquinas proinflamatorias circulantes (Steptoe et al., 2007). Algunas de estas citoquinas inflamatorias son producidas localmente por la microglia activada (Wohleb et al., 2015), o acceden al cerebro a través de sitios circunventriculares (Vitkovic et al., 2000), o son transportadas (Banks, 2006). Curiosamente, los sitios que tienen una mayor reactividad inmunológica proinflamatoria parecen estar relacionados con las modalidades de factores estresantes agudos. Los factores estresantes sociales aumentaron la expresión de interleuquinas proinflamatorias y activaron la microglia en sitios como la CPF, la amígdala y el HIPPO (Audet et al., 2010, 2011; Tynan et al., 2010; Wohleb et al., 2011; Hinwood et al., 2012, 2013), mientras que los factores estresantes físicos promovieron un aumento en el hipotálamo (O’Connor et al., 2003; Deak et al., 2005; Hueston y Deak, 2014).

El Dominio Temporal del Estrés

La complejidad de la respuesta al estrés no se restringe a la neuroanatomía y a las moléculas mediadoras, sino que también diverge según el momento y la duración de la exposición al factor estresante, así como sus consecuencias a corto y/o largo plazo (de Kloet, 2013). Los mediadores del estrés operan en un bucle de retroalimentación después de la activación del eje HPA y regulan, de manera positiva o negativa, diferentes estructuras cerebrales para restaurar la homeostasis (de Kloet et al., 2005b). Cuando el momento de la respuesta al estrés es inapropiado, la actividad aberrante del eje HPA podría conducir a estados patológicos (Heim et al., 2000, 2008; de Kloet et al., 2005a; Juruena, 2013; Nemeroff, 2016). Podemos dividir la regulación basal de la liberación de glucocorticoides en ciclos ultradianos y circadianos, y también categorizar los efectos de la respuesta al estrés en rápidos o tardíos con respecto a su inicio, y en corto o largo plazo, con respecto a su duración; en ambos escenarios, varían desde milisegundos hasta días (Joëls et al., 2012).

Además, el estrés también difiere cuando ocurre en la infancia o en la edad adulta de un individuo, lo que puede aumentar o disminuir la posibilidad de desarrollar trastornos cerebrales (Lupien et al., 2009; Juruena, 2013; Timmermans et al., 2013). En los ciclos ultradianos y circadianos, los picos de liberación de corticosterona contribuyen a la regulación de la demanda metabólica basal y la capacidad de respuesta al estrés (Lightman y Conway-Campbell, 2010). El origen de la liberación pulsátil de corticosterona de manera ultradiana y circadiana no está completamente dilucidado, pero se ha asumido generalmente que el hipotálamo modula este fenómeno; específicamente, el NSQ hipotalámico tiene proyecciones eferentes a las células neuroendocrinas en el NPV que desencadenan la activación del eje HPA (Engeland y Arnhold, 2005). Los mediadores del estrés agudo comienzan a actuar segundos después de la detección del factor estresante y proporcionan respuestas rápidas para una estrategia apropiada, involucrando la modulación de circuitos límbico-corticales (Bains et al., 2015).

El NPV en el estrés agudo es fundamental, tanto para impulsar respuestas de “lucha o huida” a través de la liberación de mediadores del estrés, como para inhibir la respuesta aguda (Dallman, 2005). Después de la liberación de corticosterona, la frecuencia de las corrientes postsinápticas excitatorias en miniatura (mEPSCs) en el NPV se suprime, lo que disminuye la excitabilidad glutamatérgica y aumenta la inhibición GABA (Di et al., 2005). Estos efectos de la corticosterona en el NPV ocurren principalmente a través de la actividad no genómica del RG y la señalización endocannabinoide (Di et al., 2003; Verkuyl et al., 2005). Sin embargo, en otras estructuras, la actividad excitatoria aumenta después del estrés agudo (Joëls et al., 2012); por ejemplo, la liberación de corticosterona mejora la frecuencia de las mEPSC a través del RM en las células piramidales de CA1 (Karst et al., 2005; Olijslagers et al., 2008). De manera similar, la frecuencia de las mEPSC en el BLA también aumenta a través del RM después de la liberación aguda de corticosterona (Karst et al., 2010). Curiosamente, la frecuencia de disparo de las neuronas del BLA permanece en niveles altos incluso después de la eliminación de la corticosterona, modulada principalmente por el RG y el receptor cannabinoide 1 (Karst et al., 2010). En estructuras corticales, como la CPF, la situación de estrés agudo aumenta la liberación de glutamato dependiente del RG (Musazzi et al., 2010).

Horas después de la exposición al factor estresante, los efectos tardíos comienzan a ocurrir de manera diferente en las estructuras límbico-corticales (Joëls et al., 2012). Las neuronas de CA1 tienen una amplitud mejorada, pero no una frecuencia de mEPSCs, a través del RG (Karst et al., 2005; Martin et al., 2009). La actividad del RG también modula la plasticidad sináptica en CA1, promoviendo la Depresión a Largo Plazo (DLT) y deteriorando la Potenciación a Largo Plazo (PLP; Pavlides et al., 1993; Xiong et al., 2004; Kim et al., 2006). En contraste, la corticosterona presenta efectos tardíos a través del RM al aumentar la inducción de PLP en CA1 (Pavlides et al., 1996). En el BLA, los efectos tardíos de la corticosterona aumentan la excitabilidad de las neuronas, manteniendo la excitabilidad después del estrés agudo (Duvarci y Paré, 2007). De manera similar, la corticosterona mejora la transmisión glutamatérgica y reduce las corrientes postsinápticas inhibitorias (mIPSCs) en la CPF (Hill et al., 2011). Estos efectos tardíos del estrés en las estructuras límbico-corticales restauran la homeostasis, así como retienen información importante para hacer frente mejor a situaciones similares en el futuro (Joëls et al., 2013).

Cuando hay una sobreexposición a factores estresantes, que dura de horas a días, es posible observar cambios estructurales en las áreas límbico-corticales e incluso en el sistema de recompensa (Joëls et al., 2013; Russo y Nestler, 2013). La complejidad dendrítica se reduce progresivamente en el HIPPO y la CPF después de la exposición crónica a factores estresantes (McEwen y Magarinos, 1997; Holmes y Wellman, 2009). Por el contrario, las neuronas en el BLA y el NAc aumentan la densidad dendrítica, aumentan el tono excitatorio y disminuyen el tono inhibitorio en este contexto (Vyas et al., 2002; Christoffel et al., 2011; Muhammad et al., 2012). A nivel celular, el estrés crónico deteriora la inducción de PLP en CA1 del HIPPO y reduce tanto la transmisión sináptica mediada por AMPA como por NMDA (Joëls et al., 2012; Yuen et al., 2012). Las consecuencias conductuales de estos cambios estructurales se asociaron con un comportamiento ansioso, probablemente por hipertrofia de la amígdala (Mitra y Sapolsky, 2008), y déficits en el aprendizaje, que podrían explicarse por estructuras hipocampales y de la CPF deterioradas (Joëls et al., 2012; de Kloet, 2013) y una reducción del BDNF en el ATV (Krishnan et al., 2007).

Es interesante notar que cuando el estrés crónico se experimenta temprano en la vida, sus efectos en el cerebro duran más que cuando ocurre durante la edad adulta (Lupien et al., 2009). Cuando las crías de roedores se exponen a una separación materna prolongada, la densidad de los sitios de unión a CRH aumenta en el HIPPO, la amígdala y la CPF (Anisman et al., 1998). La actividad de la CRH media la pérdida de plasticidad sináptica relacionada con el estrés en el HIPPO, el comportamiento ansiogénico dependiente de la amígdala y el deterioro cognitivo asociado con la CPF (Schulkin et al., 1998; Sánchez et al., 2001; Fenoglio et al., 2006).

Tabla Comparativa: Procesamiento de Estresores

Implicaciones Clínicas del Estrés Crónico

En este punto de nuestra historia evolutiva, el estrés podría estar implicado en un desempeño inadaptado en una gran proporción de la población, considerando el gran número de comorbilidades que surgen de la disfunción del sistema de estrés (de Kloet et al., 2005b). La desregulación del eje HPA y la exposición prolongada a los glucocorticoides reducen la capacidad de las neuronas para resistir insultos, aumentando el riesgo de lesión por otros eventos tóxicos (Lupien et al., 2009). Además, nuevas investigaciones han llamado la atención sobre las adversidades en la vida temprana, que están fuertemente asociadas con una mayor vulnerabilidad a trastornos posteriores en la vida, causando un impacto a largo plazo en los circuitos responsables de la función cognitiva y emocional (Gold et al., 1988; Heim y Nemeroff, 2002; Lippmann et al., 2007; Chrousos, 2009; Lupien et al., 2009; Juruena, 2013; Lucassen et al., 2013; Krugers et al., 2017).

En este sentido, tanto la investigación básica como la clínica han avanzado en los últimos años, pero queda mucho por comprender sobre el tema. En general, los modelos animales han proporcionado una visión completa de los efectos del estrés en el cerebro, abundantemente en las estructuras límbicas (Hariri y Holmes, 2015). La amígdala es una estructura cerebral altamente conservada que es fundamental para detectar peligros potenciales (Janak y Tye, 2015), mientras que el HIPPO proporciona soporte para codificar información ambiental asociada con el factor estresante (Herman et al., 2005) y la CPF proporciona asociaciones entre señales y factor estresante (Milad y Quirk, 2012). La identificación de estas redes altamente conservadas evolutivamente que se ven afectadas por el estrés permitió importantes descubrimientos en la investigación clínica (Hariri y Holmes, 2015).

Datos crecientes destacan que las comorbilidades del estrés altamente debilitantes, como la depresión, los trastornos de ansiedad, el TEPT y la epilepsia, comparten mecanismos patogénicos con la disfunción del estrés y entre sí. Estos mecanismos probablemente están profundamente conectados, y el cambio estructural y funcional causado por una enfermedad desencadena la otra, a pesar de que aún no está clara la relación entre ellas (Gold et al., 1988; de Kloet et al., 2005a,b; Kanner, 2012). Considerando esto, presentamos en esta revisión un breve vistazo de cómo el estrés se relaciona con estas patologías del SNC. Para una revisión más detallada, sugerimos consultar la literatura citada aquí.

Un porcentaje significativo de pacientes con Depresión Mayor (DM) tienen concentraciones aumentadas de cortisol en plasma, orina y líquido cefalorraquídeo, una respuesta de cortisol exagerada después de la estimulación con hormona ACTH e hiperplasia de la hipófisis y las glándulas suprarrenales (Gold et al., 1988; Juruena et al., 2004). Además, uno de los hallazgos más consistentes en la neuropsiquiatría es la reducción del volumen hipocampal en un 10%-15% en la DM (Sapolsky, 2000b). Los factores estresantes crónicos en la vida temprana resultan en cambios epigenéticos, endocrinos, neurales, inmunológicos e inflamatorios permanentes, constituyendo un factor de riesgo relevante para varias enfermedades neuropsiquiátricas en la vida adulta (Xiong y Zhang, 2013; Zhang et al., 2013; Berens et al., 2017). Las experiencias traumáticas en la infancia, como el abuso, la negligencia y la pérdida parental, aumentan la incidencia de trastornos psiquiátricos, como la DM, que se eleva al 59%-75% en la vida adulta (Widom et al., 2007), y los trastornos de ansiedad, que son entre 1.9 y 3.6 veces más comunes en personas que experimentaron estrés temprano en la vida (Fernandes y Osório, 2015). En la epilepsia, el estrés puede influir de múltiples maneras, a menudo como desencadenante de convulsiones, pero también aumenta el riesgo de desarrollo de epilepsia (van Campen et al., 2014). Además, la desregulación del eje HPA en el estrés puede desencadenar respuestas inmunológicas que se consideran factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer (Jeong et al., 2006; Caruso et al., 2018; Hoijemakers et al., 2016).

Sin embargo, los estudios indican que la infancia coincide con un período conocido como período hiporresponsivo al estrés (Período Hiporresponsivo al Estrés—PHR), que se supone que es un período necesario para el desarrollo adecuado del cerebro después del nacimiento (Sapolsky y Meaney, 1986; de Kloet et al., 2005b). Corresponde a un período de baja concentración periférica de glucocorticoides, en el que no ocurre una respuesta fisiológica al estrés leve (aumento de glucocorticoides y adrenalina, aumento de la circulación cardiovascular, modificaciones del sistema inmunológico). No hay consenso sobre cuándo comienza exactamente este período o cuánto dura, pero se sugiere que podría durar desde alrededor del segundo al duodécimo día postnatal en roedores (Sapolsky y Meaney, 1986) y hasta 5 años en humanos (Gunnar y Donzella, 2002; Curley et al., 2011). Curiosamente, los factores estresantes psicológicos (Sapolsky y Meaney, 1986) y multimodales (Godoy et al., 2018) pueden interrumpir el PHR, haciendo que el eje HPA sea sensible a los factores estresantes antes en el desarrollo (Cowan et al., 2016) y generando interrupciones relacionadas con psicopatologías (Loi et al., 2014; Bath et al., 2017). Los efectos del estrés durante la vida temprana (ELE) en el cerebro se han estudiado profundamente (para revisión, ver Lupien et al., 2009; Lucassen et al., 2013; Krugers et al., 2017). El ELE interrumpe el desarrollo y la función adecuados de las estructuras límbicas, lo que lleva a una susceptibilidad de por vida al estrés en el comportamiento y la cognición, así como en el sistema de recompensa (Peña et al., 2017).

Más recientemente, se ha demostrado que el ELE conduce a una aparición temprana de la supresión del comportamiento de miedo programada en el desarrollo, que se correlaciona con una maduración temprana (Bath et al., 2016). La comorbilidad depresión-ansiedad está fuertemente asociada con el deterioro de la salud, así como de las funciones cognitivas y emocionales (Kroenke et al., 2007). De manera similar, el tratamiento crónico con corticosterona no solo genera síntomas similares a la depresión, sino que también induce hipertrofia de la amígdala y aumenta las respuestas conductuales ansiogénicas (Mitra y Sapolsky, 2008). En humanos, las diferencias individuales en la reactividad de la amígdala a expresiones faciales relacionadas con amenazas predicen la vulnerabilidad al estrés; por ejemplo, los sujetos con hiperactivación de la amígdala tienen más probabilidades de experimentar síntomas de depresión y ansiedad (Yang et al., 2008; Swartz et al., 2015). Además, la hiperactivación del LC-NE está relacionada con trastornos neuropsiquiátricos como el TEPT y la DM; la activación de este sistema fuera de contexto adecuado puede llevar a hiperactivación, pérdida de concentración, inquietud y atención enfocada deteriorada, que son síntomas característicos de los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés (Southwick et al., 1999; Wong et al., 2000). Por ejemplo, el TEPT se asocia con tasas aumentadas de ansiedad y depresión (Nemeroff et al., 2006).

Sin embargo, algunas investigaciones clínicas reportaron niveles bajos de cortisol en pacientes con TEPT, mientras que los individuos con trastornos de ansiedad o depresión muestran un aumento de la respuesta de cortisol (Daskalakis et al., 2013; Zoladz y Diamond, 2016; Zorn et al., 2017). De hecho, la literatura reporta alteraciones en el eje HPA en pacientes con TEPT, y desde el estudio de Mason et al. (1986), en el que se detectaron bajos niveles basales de cortisol en pacientes con TEPT, más y más estudios corroboraron este hallazgo (Yehuda et al., 1990, 1993; Brand et al., 2006; Rohleder y Karl, 2006; Wessa et al., 2006). Sin embargo, también hay estudios que no muestran diferencias (Baker et al., 1999; Duval et al., 2004; Yehuda et al., 2004a,b; Otte et al., 2007), así como niveles aumentados (Bremner et al., 2003; Inslicht et al., 2006; Lindauer et al., 2006) de cortisol basal en pacientes con TEPT. Debido a que este tema sigue siendo controvertido en la literatura, se recomiendan más perspectivas como las presentadas en Zoladz y Diamond (2013). También se identificaron alteraciones en otros compartimentos del eje HPA en pacientes con TEPT, como una sensibilidad aumentada del RG y una retroalimentación negativa mejorada del eje HPA (Grossman et al., 2003; Duval et al., 2004; Yehuda et al., 2004b; Rohleder y Karl, 2006), niveles elevados de CRH en el líquido cefalorraquídeo (Bremner et al., 1997; Baker et al., 1999) y una liberación reducida de ACTH después de la administración de CRH (Smith et al., 1989) y CCK4 (Kellner et al., 2000).

Los modelos animales de TEPT pueden abordar directamente estas preguntas, pero se sabe que diferentes tipos de exposición aversiva en modelos de TEPT (por ejemplo, depredador, choque, olor) o incluso la controlabilidad del estrés interactúan en un complejo sistema neuro-gen-ambiente (Daskalakis et al., 2013; Zoladz y Diamond, 2013; Homberg et al., 2016; Maier y Seligman, 2016). De hecho, se cree que la exposición a factores estresantes severos como la violencia urbana, el abuso sexual, el combate en la guerra, los desastres y muchos otros, está asociada con el desarrollo de TEPT, lo que lleva a los individuos a presentar alteraciones fisiológicas y conductuales, incluyendo pesadillas, hipervigilancia, flashbacks del trauma y trastornos del sueño (DSM-V, Zoladz y Diamond, 2013; Yehuda et al., 2015). Aunque se ha informado una correlación positiva entre la gravedad del trauma y la sintomatología del TEPT en soldados veteranos (Snow et al., 1988; Sutker et al., 1993), así como en civiles (Shore et al., 1986; Pynoos et al., 1993; Mollica et al., 1998), este no siempre es el caso (Başoglu et al., 1994; Schnyder et al., 2001; Stevenson et al., 2001). También se ha informado que el tipo de factor estresante parece desempeñar un papel más importante que su gravedad (Kessler et al., 1995; Amir et al., 1996). Curiosamente, no todas las personas desarrollan TEPT después de la exposición al trauma, lo que sugiere que otros factores (a pesar de la gravedad y el tipo del trauma), como el perfil socioeconómico, el historial de trastornos psiquiátricos, el abuso de sustancias, el sistema inmunológico, la genética y la epigenética, desempeñan un papel en la susceptibilidad al TEPT. De hecho, hay evidencias que muestran que la interacción entre el ambiente y la genética (y la epigenética) son factores de riesgo para el desarrollo de TEPT (Mehta y Binder, 2012; Wilker y Kolassa, 2012; DiGangi et al., 2013).

En pacientes con epilepsia, el estrés suele ser reportado como uno de los principales desencadenantes de convulsiones (Frucht et al., 2000; Spector et al., 2000; Nakken et al., 2005; Sperling et al., 2008; van Campen et al., 2012; Ferlisi y Shorvon, 2014). En adultos, existe una correlación positiva entre el estrés y la frecuencia de las crisis epilépticas (Swinkels et al., 1998; Moshe et al., 2008). De manera similar, los niños con epilepsia que viven cerca de áreas de conflicto/guerra tienen una mayor frecuencia de convulsiones en comparación con los niños que viven en áreas sin conflicto (Bosnjak et al., 2002). La epileptogénesis es un proceso de múltiples etapas que puede comenzar temprano en la vida y puede verse influenciada negativamente por el estrés (Joëls, 2009), y ahora se sugiere que el estrés temprano en la vida puede crear una vulnerabilidad permanente al desarrollo de epilepsia (Huang, 2014). Por lo tanto, muchas evidencias indican que el estrés es relevante en las fases de la epileptogénesis, tanto en adultos como en jóvenes. La corticosterona desempeña un papel contribuyente en el proceso epileptogénico en modelos animales de epilepsia (Karst et al., 1999; Kumar et al., 2007; Hemanth Kumar et al., 2012; Salzberg et al., 2007; Koe et al., 2009; Castro et al., 2012; Jones, 2013; van Campen et al., 2014), y hay varias acciones de la corticosterona en el cerebro que podrían mediar tales efectos. Esto podría ocurrir indirectamente a través de los efectos genómicos de los glucocorticoides, resultando en alteraciones de redes asociadas con convulsiones, o por efectos directos no genómicos de estos sobre la excitabilidad del sistema límbico (Joëls, 2009).

Otras patologías afectan el sistema nervioso periférico y muchos órganos diferentes. Los circuitos de CRH que conectan el LC-NE y el NPV están estratégicamente posicionados para controlar las respuestas autonómicas a estímulos viscerales y pueden subyacer a la comorbilidad de los síntomas viscerales pélvicos y conductuales observados en muchos trastornos relacionados con el estrés (Valentino et al., 1999). Aunque la mayoría de las respuestas inmediatas coordinadas por el eje SAM son importantes para la supervivencia, cuando los niveles de catecolaminas circulantes se mantienen elevados durante períodos prolongados, pueden conducir a diferentes patologías. Esas patologías pueden afectar principalmente el sistema cardiovascular (arritmias cardíacas, angina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión y/o hipertrofia cardíaca; Antunes-Rodrigues et al., 2005; Lundberg, 2005; McEwen, 2007; Dünser y Hasibeder, 2009; Zhang y Anderson, 2014; Carter y Goldstein, 2015; Tank y Lee Wong, 2015; Breen et al., 2016).

En las últimas décadas, la identificación de circuitos neuronales asociados al estrés, así como su interacción con mediadores a lo largo del tiempo, fue crítica no solo para comprender las respuestas fisiológicas al estrés, sino también para comprender sus implicaciones clínicas. Los trastornos cerebrales relacionados con el estrés son extremadamente prevalentes, por lo que la identificación de mecanismos relacionados con el estrés y, en consecuencia, el potencial desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos farmacológicos son necesarios y urgentes. Como ejemplo, se están realizando estudios preclínicos sobre temas relacionados con psicopatologías con el antagonista clásico del RG RU486 (Arp et al., 2016), así como utilizando compuestos recientemente desarrollados que modulan el RG de manera específica para tejidos y genes. Estos compuestos son los llamados moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides (MSGR), que al unirse al RG promueven una conformación diferencial del receptor que conduce a un reclutamiento diferencial de correguladores y, por lo tanto, mejoran o dificultan la expresión génica de manera específica para células y tejidos. Así, el mismo compuesto puede inducir efectos similares a agonistas y antagonistas; por ejemplo, el MSGR C108297 actúa como antagonista en procesos relacionados con la neurogénesis, como la proliferación y supervivencia de neuronas hipocampales, y como agonista en la retención de la memoria del miedo en la tarea de evitación (Zalachoras et al., 2013). Por otro lado, el compuesto C118335 actúa como antagonista en la misma tarea, mientras que muestra efectos agonistas en los niveles de corticosterona plasmática (Atucha et al., 2015).

Desde nuestra propia experiencia, la cepa de rata audiogénica Wistar (RAW) es un modelo experimental de epilepsia genéticamente seleccionado, que después de 56 generaciones de endogamia, no solo muestra comportamientos asociados a convulsiones y alteraciones electrofisiológicas, sino también comorbilidades que incluyen alta ansiedad, eje HPA hiperactivo, hiperplasia de la médula suprarrenal, latidos ectópicos, presión arterial alta, taquicardia y alteraciones respiratorias centrales (Fazan et al., 2011, 2015; Umeoka et al., 2011; Granjeiro et al., 2016; Totola et al., 2017). Para una revisión reciente y completa sobre la cepa RAW, ver Garcia-Cairasco et al. (2017). Por lo tanto, se necesitan más experimentos para evaluar el perfil farmacológico de nuevos fármacos antiepilépticos, ansiolíticos o incluso antidepresivos, utilizando la cepa RAW como modelo de comorbilidades.

En el escenario clínico, se puede hacer un comentario final, al referirse a la complejidad adicional asociada, por ejemplo, a la presencia de condiciones neurológicas y neuropsiquiátricas comórbidas, como, por ejemplo, las epilepsias, el autismo y los trastornos del estado de ánimo, reconociendo que estamos hablando de trastornos de redes (Kanner et al., 2017). En el caso particular de la depresión, la ansiedad y la epilepsia, Kanner (2017) y Nogueira et al. (2017) destacan cuán fuertes son los vínculos bidireccionales que existen entre la epilepsia y la depresión, la ansiedad y la epilepsia. Por lo tanto, los factores estresantes, que funcionan como desencadenantes, como los citados en la presente revisión, son comunes a todas las situaciones. Por otro lado, Rayner (2017) destaca que las redes cognitivas complejas asociadas a la depresión interactúan tan fuertemente con las redes relacionadas con la epilepsia, de tal manera que las dificultades con el diagnóstico y el tratamiento aumentan, tan pronto como reconocemos que esas redes comparten estructuras y mecanismos comunes. Una forma de superar esto, para hacer contribuciones relevantes y confiables en este campo, es la construcción de algoritmos a partir de modelos de neurociencia computacional, donde se utilizan datos reales, ya sea de ciencia básica o de entornos clínicos humanos, para generar predicciones con valor translacional. En ese contexto, recientemente Spiga et al. (2017) desarrollaron un modelo matemático de la red reguladora esteroidogénica suprarrenal que tiene en cuenta procesos reguladores clave que ocurren en diferentes escalas de tiempo y utilizan el modelo para predecir la evolución temporal de la esteroidogénesis en respuesta a alteraciones fisiológicas de ACTH (pulsos basales vs. estrés inflamatorio). En resumen, estos autores mostraron en un modelo de rata que, aunque la arquitectura de la red reguladora esteroidogénica es suficiente para responder tanto a perturbaciones pequeñas como grandes de ACTH, el acoplamiento de la red reguladora con el sistema inmunológico explicaría las dinámicas disociadas entre ACTH y glucocorticoides observadas cuando hay estrés inflamatorio.

Preguntas Frecuentes sobre el Estrés y el Cerebro

¿El estrés es solo algo mental? No, el estrés es una respuesta compleja que involucra tanto procesos psicológicos (percepción de amenaza) como fisiológicos (cambios hormonales y nerviosos). La neurociencia estudia precisamente cómo el cerebro media estas respuestas.

¿Cómo sé si mi estrés es crónico? El estrés crónico se manifiesta por una exposición prolongada a factores estresantes que mantiene activado el sistema de respuesta al estrés, llevando a cambios adaptativos (o inadaptados) en el cerebro y el cuerpo. Puede presentar síntomas persistentes como fatiga, problemas de sueño, cambios de humor, problemas digestivos, entre otros.

¿El estrés puede dañar mi cerebro? Sí, la exposición crónica o severa al estrés, especialmente en etapas tempranas de la vida, puede causar cambios estructurales y funcionales en áreas cerebrales clave como el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal, afectando la memoria, el aprendizaje y la regulación emocional.

¿Hay tratamientos basados en neurociencia para el estrés? La comprensión de los mecanismos neuronales y hormonales del estrés está abriendo vías para nuevos tratamientos farmacológicos, como los moduladores del receptor de glucocorticoides. Además, terapias conductuales y enfoques basados en la plasticidad cerebral también son relevantes.

¿Por qué algunas personas manejan mejor el estrés que otras? La resiliencia al estrés es un fenómeno complejo influenciado por factores genéticos, experiencias tempranas de vida, mecanismos epigenéticos y las redes neuronales específicas que se activan en respuesta a los factores estresantes. La interacción entre el ambiente y la biología de un individuo determina su susceptibilidad o resiliencia.

Consideraciones Finales

Somos capaces de adaptarnos al entorno dinámico y desafiante en el que vivimos, así como a los eventos inesperados que enfrentamos de vez en cuando. Los ejemplos son infinitos y, la mayoría de las veces, podemos superar estos eventos. Somos capaces de hacerlo gracias a la existencia de redes bastante complejas, que integran el cuerpo y el cerebro, para mejorar el rendimiento, promover la adaptación y, en última instancia, la supervivencia: el sistema de estrés. Una diversidad de áreas cerebrales integra señales sensoriales, fisiológicas y emocionales. Cuando diferentes redes cerebrales interpretan estas señales como una amenaza (real o potencial), sigue una serie de respuestas, aumentando el rendimiento para lidiar con la situación y retener esa información para hacer frente mejor a situaciones similares en el futuro, caracterizando la respuesta al estrés.

La respuesta al estrés, mediante moléculas mediadoras, promueve alteraciones a corto y largo plazo en la excitabilidad celular, así como en la plasticidad neuronal y sináptica, lo que lleva a cambios transitorios y/o permanentes en la fisiología y el comportamiento. La desventaja del sistema de estrés es que a veces no es capaz de superar la demanda ambiental, fisiológica o emocional. Esto ocurre principalmente en ocasiones en las que la demanda es extremadamente fuerte, crónica y/o durante el desarrollo. El objetivo de este artículo de revisión fue presentar conceptos básicos completos sobre el sistema de estrés, como la historia de la investigación del estrés, la neuroanatomía, los principales efectores de la respuesta al estrés, los dominios temporales del estrés y las implicaciones clínicas que la disfunción puede tener sobre la susceptibilidad al desarrollo de trastornos cerebrales cada vez más comunes.

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